本發(fā)明是關(guān)于用于口服的含有酸不穩(wěn)定物質(zhì)的新的藥用制劑，制備該制劑的方法，以及當(dāng)應(yīng)用該制劑時(shí)影響胃酸分泌并提供胃腸道細(xì)胞保護(hù)作用的方法。

當(dāng)配制用于口服的藥用劑型時(shí)，酸不穩(wěn)定物質(zhì)會(huì)給配方設(shè)計(jì)師帶來一個(gè)問題。為了避免該物質(zhì)在口服后與酸性胃液接觸，解決該問題的一般方法是使該劑型包以腸溶衣。腸溶衣是一組物質(zhì)/聚合物，它們的共同特點(diǎn)是它們實(shí)際上不溶于酸性介質(zhì)而可溶于中性或堿性物質(zhì)。對(duì)于在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定但是在中性和堿性介質(zhì)中具有較好穩(wěn)定性的物質(zhì)，當(dāng)制備和貯存時(shí)，加入呈堿性反應(yīng)的無效成分以增加有效化合物的穩(wěn)定性通常是有利的。

具有上述穩(wěn)定性特點(diǎn)的一組化合物是具有通式（Ⅰ）的取代的苯并咪唑，或是化合物2-[（2-二甲氨基芐基）亞硫酰基]-苯并咪唑：

式（Ⅰ）中A是有選擇取代的雜環(huán)，R、R、R和R可以相同或不同，其定義見下面，R是氫或低級(jí)烷基。

具有通式（Ⅰ）的化合物本身在生物學(xué)上實(shí)際是無活性的，但在酸性介質(zhì)中可以降解/轉(zhuǎn)變成某些酶系統(tǒng)的有效抑制劑。

具有上述性質(zhì)的化合物的實(shí)例，可以提到的有專利US-A-4045563、EP-B1-0005129和BE-898880;專利申請(qǐng)EP-85850258、EP-A1-0080602、EP-0127736、EP-0134400、EP-0130729、EP-0150586、DE-3415971、GB-2082580和SE-A-8504048-3。最后的專利申請(qǐng)敘述了2-（2-二取代的-氨基芐基）亞硫酰基苯并咪唑，例如2-（2-二甲氨基芐基）亞硫酰基苯并咪唑（亦稱為NC-13000），并由S、OKabe教授在1985年10月17日在日本名古屋召開的“藥物作用研討會(huì)”上介紹，于壁細(xì)胞內(nèi)在酸降解后，該類化物可與HK-三磷酸腺苷酶相互作用[例如，可參見B.Wallmark，A.Brandstrom和H.Larsson”在壁細(xì)胞內(nèi)酸引起的奧美普拉唑（omepr????azole）轉(zhuǎn)變成HK-三磷酸腺苷酶有效抑制劑的證明”，Biochemicaet????Biophysica????Acta????778，549-558，1984]。在專利US-4182766和專利申請(qǐng)GB-2141429，EP-0-146370及GB-2082580中還提到了具有相同性質(zhì)的另外一些化合物。這些化合物的共同特點(diǎn)是在酸介質(zhì)中，經(jīng)過迅速地降解/轉(zhuǎn)變，它們可以變化為生物學(xué)上有效的化合物。

具有上述通式（Ⅰ）的一些化合物的穩(wěn)定性的實(shí)例列于下表1，其中給出在pH2和7的溶液中降解/轉(zhuǎn)變的半存留期。

表1????具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物降解/轉(zhuǎn)變的速率

化合 A R²R³轉(zhuǎn)變?yōu)橛行Р糠值陌氪媪羝冢ǚ昼姡?/p>

物號(hào)????pH＝2????pH＝7

1.5-COOCH₃;6-CH₃11 150

2.5-CH₃;H 5.4 1700

3.5-CF₃;H 1.9 122

4.5-CF₃;H 2.0 8.8

5.-OCH₃;H 3.7 1620

6.5-OCH₃;H 4.0 3900

7.5-C₂H₅;H 33 未測(cè)定

取代的亞砜（例如EP-B1-0005129中所述的取代苯并咪唑類）是胃酸分泌的有效抑制劑。在呈酸性反應(yīng)的介質(zhì)和中性的介質(zhì)中，取代的苯并咪唑類易于降解/轉(zhuǎn)變。

需要在壁細(xì)胞內(nèi)在酸性環(huán)境中活化其活化部分才能有效，這是上述化合物固有的特點(diǎn)。在壁細(xì)胞內(nèi)，活化了的化合物與酶相互作用，在胃粘膜中壁細(xì)胞是生成鹽酸的媒介。已知含有亞砜基、可與H⁺K⁺-三磷酸腺苷酶在壁細(xì)胞內(nèi)相互作用的所有取代的苯并咪唑類化合物均含在酸性介質(zhì)中降解。

避免使酸不穩(wěn)定物質(zhì)與酸性胃液接觸的藥用劑型必須要包腸溶衣。但是普通的腸溶衣是由酸性化合物制備的。如果用這樣普通的腸溶衣進(jìn)行包衣，那么酸不穩(wěn)定物質(zhì)會(huì)由于直接或間接地與這樣的酸性腸溶衣接觸而迅速地分解，結(jié)果使制劑明顯地變色，并且隨時(shí)間的推移有效化合物的含量要減少。