本發(fā)明適用于化工技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種高選擇性的普瑞巴林中間體的重結(jié)晶方法，其包括以下步驟：將普瑞巴林中間體粗品置于溶劑中進(jìn)行水浴加熱溶解回流，得到溶液；其中，溶劑為甲醇、乙醇及異丙醇中的至少一種；回流結(jié)束后，往溶液中添加水進(jìn)行析晶處理后，再經(jīng)過濾，得到重結(jié)晶后的普瑞巴林中間體產(chǎn)品。本發(fā)明將普瑞巴林中間體通過乙醇、甲醇、異丙醇等溶劑加熱溶解，然后加水冷卻重結(jié)晶，可得到單一構(gòu)型的普瑞巴林中間體。該方法相比于傳統(tǒng)方法省去了手性拆分，工藝更高效，快捷，從而可以提高普瑞巴林工藝的總收率。另外，本發(fā)明在提高普瑞巴林中間體的手性的同時(shí)，也可以有效的將原料進(jìn)行分離，實(shí)現(xiàn)了進(jìn)一步提高產(chǎn)物純度的目的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種高選擇性的普瑞巴林中間體的重結(jié)晶方法。

背景技術(shù)

普瑞巴林，化學(xué)名為(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，用于糖尿病性外周神經(jīng)痛和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛；隨后又被批準(zhǔn)作為部分性癲癇發(fā)作的輔助治療藥物；2007年6月，被批準(zhǔn)成為首個(gè)治療纖維肌痛綜合癥的藥物；2012年6月，被批準(zhǔn)成為首個(gè)用于治療脊髓損傷所致神經(jīng)痛藥物；2017年11月，普瑞巴林緩釋片獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。目前，普瑞巴林已在美國(guó)、歐洲、中國(guó)、日本等40多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市，具有廣闊的市場(chǎng)前景。

藥用普瑞巴林為單一的S構(gòu)型，其合成主要3類方法：1)化學(xué)拆分法；2)不對(duì)稱合成法；3)手性源合成法。對(duì)于化學(xué)拆分法，以3-異丁基戊二酸為起始原料，先引入氨基形成3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸；再經(jīng)霍夫曼重排，得消旋普瑞巴林，然后用S-扁桃酸拆分，得普瑞巴林。該類方法收率15％左右；其中，用S-扁桃酸拆分的收率僅為75％。

目前，普瑞巴林的常規(guī)合成方法前期合成到的多為消旋產(chǎn)物，需要后期大量工作對(duì)其進(jìn)行手性拆分。因此，現(xiàn)有消旋普瑞巴林化學(xué)拆分反應(yīng)操作繁瑣，拆分操作至獲得藥用普瑞巴林需要3次不同方法的重結(jié)晶工藝，效率低，大大影響了最終收率，提高了成本。且大多不可回收的拆分劑，例如S-扁桃酸的使用增加了工藝成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明實(shí)施例的目的在于提供一種高選擇性的普瑞巴林中間體的重結(jié)晶方法，旨在解決背景技術(shù)中提出的問題。

本發(fā)明實(shí)施例是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種高選擇性的普瑞巴林中間體的重結(jié)晶方法，其包括以下步驟：

將普瑞巴林中間體粗品置于溶劑中進(jìn)行水浴加熱溶解回流，得到溶液；其中，所述溶劑為甲醇、乙醇及異丙醇中的至少一種；

回流結(jié)束后，往溶液中添加水進(jìn)行析晶處理后，再經(jīng)過濾，得到重結(jié)晶后的普瑞巴林中間體產(chǎn)品。

作為本發(fā)明實(shí)施例的另一個(gè)優(yōu)選方案，所述普瑞巴林中間體粗品與溶劑的質(zhì)量體積比以g/mL計(jì)為1:(1～4)。

作為本發(fā)明實(shí)施例的另一個(gè)優(yōu)選方案，所述溶劑與水的體積比為(1～4):1。

作為本發(fā)明實(shí)施例的另一個(gè)優(yōu)選方案所述步驟中，水浴加熱溶解回流的溫度為50～80℃。

作為本發(fā)明實(shí)施例的另一個(gè)優(yōu)選方案，所述步驟中，析晶處理的溫度為-25～25℃。

作為本發(fā)明實(shí)施例的另一個(gè)優(yōu)選方案，所述步驟中，析晶處理的溫度為0～4℃。

作為本發(fā)明實(shí)施例的另一個(gè)優(yōu)選方案，所述普瑞巴林中間體為3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。

作為本發(fā)明實(shí)施例的另一個(gè)優(yōu)選方案，所述3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸通過對(duì)3-異丁基戊二酰亞胺進(jìn)行水解生成。

具體的，可通過以3-異丁基戊二酰亞胺為底物，結(jié)合水解酶反應(yīng)來(lái)制得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，其合成路線如下：