本申請屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及含有4?氮雜螺庚烷的BTK抑制劑，具體涉及式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物，及其在治療BTK相關(guān)疾病中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及含有4-氮雜螺庚烷的BTK抑制劑、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療BTK相關(guān)疾病中的用途。

背景技術(shù)

布魯頓酪氨酸激酶(Bruton's?tyrosine?kinase，BTK)主要在B細(xì)胞中表達(dá)，分布于淋巴系統(tǒng)、造血及血液系統(tǒng)，是非受體型酪氨酸激酶Tec家族中一員，該家族成員還包括TEC、ITK/TSK/EMT和BMX，在結(jié)構(gòu)上具有高度同源性。BTK在連接細(xì)胞表面B細(xì)胞受體(B-cellreceptor)刺激至下游細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答的B細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑中起至關(guān)重要作用，是B細(xì)胞發(fā)育、激活、信號傳導(dǎo)和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。近年來有關(guān)B細(xì)胞特別是針對B細(xì)胞非霍奇金性淋巴癌和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究發(fā)現(xiàn)，BTK往往會出現(xiàn)異常表達(dá)。

基于BTK信號傳導(dǎo)通路開發(fā)小分子靶向藥物為B細(xì)胞類腫瘤如白血病、多發(fā)性骨髓瘤及B細(xì)胞類免疫疾病的治療提供一條全新的途徑。目前上市的不可逆抑制劑，比如依魯替尼，其BTK結(jié)合位點(diǎn)往往會發(fā)生突變，導(dǎo)致藥物活性下降從而產(chǎn)生耐藥性，因此臨床上需要更多的BTK抑制劑，且對BTK具有較高的選擇性，從而避免脫靶效應(yīng)所帶來的毒副作用。

發(fā)明詳述

本申請涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，

環(huán)A選自5-10元雜芳基或C_6-10芳基；

R¹獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、5-10元雜芳基、5-10元雜環(huán)烷基、C_6-10芳基或C_6-10環(huán)烷基，所述C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、5-10元雜芳基、5-10元雜環(huán)烷基、C_6-10芳基或C_6-10環(huán)烷基任選地被羥基、氨基、氰基、鹵素或鹵代C_1-6烷基取代；

m選自0、1、2、3、4、5或6；

L選自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)₂O-或-OS(O)₂-；

R²獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基任選被鹵素取代；

n選自0、1、2、3或4；

R³選自氫、R^aS(O)₂-、(R^aO)₂P(O)-或R^aC(O)-；

其中R^a獨(dú)立地選自C_2-6炔基、C_2-6烯基、C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基、(C_1-6烷基)NH-、(C_1-6烷基)₂N-、3-6元雜環(huán)烷基、5-10元雜芳基或C_6-10芳基，上述R^a任選地被(C_1-6烷基)₂N-、(C_1-6烷基)NH-、羥基、氨基、鹵素或氰基取代。