本發明公開了一種負載阿侖膦酸鈉的可注射聚乙二醇制劑的制備方法及其應用。該制劑至少包括兩個獨立的溶液：溶液1：包含四臂?聚乙二醇?醛基；溶液2：包含四臂?聚乙二醇?氨基；還包括阿侖膦酸鈉，所述阿侖膦酸鈉溶解于所述溶液1或所述溶液2，或單獨溶解形成溶液3；各個溶液混合后得到的制劑的混合液的pH為4.0?9.0。本發明采用四臂?聚乙二醇?醛基和四臂?聚乙二醇?氨基通過席夫堿鍵原位成膠，術中操作便捷，成膠速度快。同時，組織表面的膠原蛋白上的氨基、溶液中的阿侖膦酸鈉能夠與四臂?聚乙二醇?醛基通過席夫堿鍵快速化學鍵合。

技術領域

本發明屬于可注射聚乙二醇水凝膠技術領域，涉及一種負載阿侖膦酸鈉的可注射聚乙二醇水凝膠的制備方法與應用。

背景技術

中國已步入老齡化社會，重視并了解骨質疏松的發生與發展，是目前面臨的巨大挑戰。骨質疏松骨折是骨質疏松癥嚴重并發癥。骨質疏松性骨折一旦發生，會給病人帶來極大的創傷及經濟負擔，所以目前骨質疏松癥的治療最主要強調其預防。目前上市的抗骨質疏松藥物都屬于全身用藥，可用于全身骨密度及骨強度的加強，但對于骨質疏松骨折易發部位，如髖部、柱及前臂遠端，并未有特殊加強作用，其降低骨質疏松骨折高發生率部位骨折發生作用不顯著。

目前抗骨質疏松藥物主要是通過口服或注射等方式。由于口服制劑易受胃酸等體內環境破壞，吸收量因人而異，吸收進入體內的藥物也很難直接到達患病部位，因此只能通過加大劑量，并反復多次服用來保證體內的有效藥物濃度，這樣不但造成用藥劑量過大，而且可能導致許多副作用。

發明內容

針對上述問題，本發明提供一種負載阿侖膦酸鈉的可注射聚乙二醇水凝膠，負載阿侖膦酸鈉的可注射聚乙二醇水凝膠是由四臂-聚乙二醇-醛基與四臂-聚乙二醇-氨基、骨表面膠原蛋白上的氨基和阿侖膦酸鈉通過席夫堿鍵實現化學交聯，控制溶液的酸堿值能夠調控阿侖膦酸鈉的釋放行為。所述可注射聚乙二醇水凝膠具有良好的生物相容性、快速成膠、高強粘附性能、可降解等特點。

本發明的第一方面在于提供了一種負載阿侖膦酸鈉的可注射聚乙二醇制劑，至少包括兩個獨立的溶液：

溶液1：包含四臂-聚乙二醇-醛基；

溶液2：包含四臂-聚乙二醇-氨基；

還包括阿侖膦酸鈉，所述阿侖膦酸鈉溶解于所述溶液1或所述溶液2，或單獨溶解形成溶液3；

優選地，各個溶液混合后得到的制劑的混合液的pH為4.0-9.0。

本發明的負載阿侖膦酸鈉的可注射聚乙二醇制劑，可以注射后在局部反應混合后形成凝膠，使得阿侖膦酸鈉在注射部位緩慢釋放，從而實現了定向釋放和延時釋放。與一般的凝膠相比，本發明中四臂-聚乙二醇-醛基、四臂-聚乙二醇-氨基、阿侖膦酸鈉可以與骨表面膠原蛋白上的氨基通過席夫堿鍵實現化學交聯，使得阿侖膦酸鈉的定向注射特異性的指向骨表面膠原蛋白，即阿侖膦酸鈉的靶標——骨骼，使得定向更為準確，更利于阿侖膦酸鈉發揮作用。四臂聚乙二醇相對于八臂或者六臂的來說，形成凝膠的網絡結構更加規整，力學性能更加優異。

本發明中，最終得到的混合液pH在4.0-9.0之間時，可以獲得阿侖膦酸鈉適宜的釋放速度。

在本發明的一些實施方式中，所述四臂-聚乙二醇-氨基和四臂-聚乙二醇-醛基分別為式I和式II所示：

式中，m、n分別為2～1000之間的整數。

在本發明的一些實施方式中，所述溶液1、溶液2和溶液3的溶劑選自二次水、超純水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖溶液中的一種。

在本發明的一些實施方式中，所述溶液1中，所述四臂-聚乙二醇-氨基的質量-體積濃度為10～1000mg/mL。