本發(fā)明公開(kāi)了一種多功能超聲造影劑，為核殼結(jié)構(gòu)，其中，聚(乳酸?羥基乙酸)共聚物為殼，全氟己烷為核，聚(乳酸?羥基乙酸)共聚物中負(fù)載有超順磁性氧化鐵和IR780碘化物。本發(fā)明還公開(kāi)了該造影劑的制備方法：(1)將聚(乳酸?羥基乙酸)共聚物、超順磁性氧化鐵、IR780碘化物和全氟己烷溶于有機(jī)溶劑中，得到混合液；(2)在步驟(1)后得到的混合液中加入聚乙烯醇溶液，進(jìn)行超聲乳化，得到乳化液；(3)將步驟(2)后得到的乳化液進(jìn)行攪拌，經(jīng)離心后，用水洗滌沉淀，沉淀即為多功能超聲造影劑。本發(fā)明的造影劑集近紅外熒光/磁共振/超聲的多模態(tài)顯像以及光熱治療于一體的多功能造影劑，實(shí)現(xiàn)了在多種影像模式引導(dǎo)下的光熱治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種多功能超聲造影劑及其制備方法。

背景技術(shù)

傳統(tǒng)超聲對(duì)人體許多器官成像的作用受到常規(guī)彩色和光譜多普勒成像功能的限制。多普勒成像從灌注水平檢測(cè)血流信息的能力有限，特別是低速血流。然而，超聲造影模式下，超聲造影劑利用微氣泡產(chǎn)生強(qiáng)烈的非線性諧波回波，增強(qiáng)血液中的多普勒信號(hào)，可顯示組織的微循環(huán)和組織灌注。目前臨床上廣泛運(yùn)用的造影劑，是一種直徑為1-8um的血池造影劑。隨著納米醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，納米技術(shù)可應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)成像、監(jiān)測(cè)、診斷治療，為癌癥的診斷和治療提供潛在的新技術(shù)和新方法。其中，治療診斷學(xué)就是近幾年發(fā)展起來(lái)的癌癥診治新方法，它將多模式成像診斷技術(shù)和成像引導(dǎo)下的治療有機(jī)結(jié)合在一起，使得對(duì)癌癥的高效和個(gè)性化診治成為可能。因此，多功能納米造影劑還能裝載藥物、基因、光熱材料、免疫抑制劑等物質(zhì)，在超聲或激光的觸發(fā)下釋放，從而成為集顯像及治療于一體的多功能造影劑。值得注意的是，腫瘤通常表現(xiàn)為血管滲漏和/或缺損，并且在380-780nm范圍內(nèi)具有較小的切孔尺寸，但微泡(傳統(tǒng)造影劑)無(wú)法從腫瘤脈管系統(tǒng)遷移至細(xì)胞靶位，無(wú)法發(fā)揮精準(zhǔn)的診斷與治療效果。

超順磁性氧化鐵(Superparamagnetic iron oxides,SPIO)具有良好的生物相容性、優(yōu)異的磁學(xué)特性、靈敏的磁共振負(fù)性增強(qiáng)顯像效應(yīng)等特點(diǎn)，已被越來(lái)越多的研究者重視，將其用于診療一體化的研究中。我們前期的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，將裝載了SPIO的納米粒靜脈注射到乳腺癌荷瘤鼠體內(nèi)，在腫瘤表面施加磁場(chǎng)吸引來(lái)實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向策略，能明顯提高腫瘤組織納米粒的到達(dá)量，實(shí)現(xiàn)腫瘤部位的近紅外熒光/磁共振/超聲的多模態(tài)顯像以及光熱治療，為實(shí)現(xiàn)腫瘤部位的精準(zhǔn)顯像與治療提供了更多的依據(jù)。

癌癥的光熱治療(PTT)是近年來(lái)迅速發(fā)展的一種新的局部療法。它基于將高度富集的外源性熱療法治療劑引向腫瘤部位的原理，其中，腫瘤部位是在近紅外光的激發(fā)下產(chǎn)生高熱的(650-900nm)誘導(dǎo)急性壞死性細(xì)胞凋亡和免疫反應(yīng)，以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。光誘導(dǎo)的PTT是一種非侵入性的局部腫瘤治療方法，與傳統(tǒng)的化療、放療和手術(shù)相比具有強(qiáng)大的優(yōu)越性。IR780碘化物(簡(jiǎn)稱(chēng)IR780，CAS:207399-07-3)作為近紅外熒光成像染料之一，具有出色的體內(nèi)近紅外熒光成像性能、優(yōu)異的PTT效果，一旦被激光輻照，IR780還可以高效地產(chǎn)生高溫，能迅速地殺死細(xì)胞。IR780還被證實(shí)優(yōu)先聚集在線粒體中，可以作為線粒體靶向劑進(jìn)行修飾。線粒體是關(guān)鍵的細(xì)胞器，在能量產(chǎn)生、ROS生成、氧化還原(redox)狀態(tài)調(diào)節(jié)和凋亡介導(dǎo)的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。針對(duì)線粒體的納米技術(shù)以其優(yōu)異的治療效果、低毒性、幾乎無(wú)副作用和降低多藥耐藥性而受到了關(guān)注。此外，先前的報(bào)道表明，經(jīng)修飾以靶向線粒體的納米粒子PS一旦受到輻照可以更有效地引發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡。然而，IR780的水溶性差，不能在獲得突出的治療效果的同時(shí)實(shí)現(xiàn)腫瘤蓄積的劑量，在癌癥PTT的直接應(yīng)用受到嚴(yán)重限制。