本發(fā)明公開了一種含有利格列汀或利格列汀和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物。本發(fā)明公開的組合物將利格列汀同粘合劑一起溶解于無水乙醇中。本發(fā)明所公開的利格列汀或利格列汀二甲雙胍藥物組合物均勻度好，穩(wěn)定性好，溶出快，生物利用度高。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，公開了一種含利格列汀或和二甲雙胍的復方制劑及其制備方法。

背景技術

利格列汀化學名稱：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮。

化學結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₂₅H₂₈N₈O₂

分子量：472.54

利格列汀為白色至微黃色結(jié)晶性粉末。在二氯甲烷和甲醇中微溶，在丙酮中極微溶解，在水中幾乎不溶。

鹽酸二甲雙胍化學名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽

化學結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₄H₁₁N₅·HCl

分子量：165.63

鹽酸二甲雙胍為白色結(jié)晶性粉末，無臭。在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶。

利格列汀是一種DPP-4抑制劑，利格列汀片適用于治療2型糖尿病。而鹽酸二甲雙胍是一種雙胍類降血糖藥物，當單獨使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時，利格列汀可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用。利格列汀二甲雙胍片是將兩種作用機制互補的降血糖藥物聯(lián)合起來，用于治療2型糖尿病。利格列汀片和利格列汀二甲雙胍片，由勃林格殷格翰公司研發(fā)、生產(chǎn)。其中利格列汀片2011年5月2日在美國上市，我國于2013年6月批準進口；利格列汀二甲雙胍片2012年1月30日在美國上市，我國于2017年3月批準進口。

在原研專利CN200980112028.1中，是將DPP-4抑制劑作為粉末或作為存于制粒液體中的水性懸浮液添加至流化床制粒機中；在專利CN201610612485.9中是將利格列汀混懸于水或醇溶液中；專利CN201510955848.4是將利格列汀溶解于含水乙醇中。混懸液存在均勻性差、不穩(wěn)定等缺點，且原料利格列汀對水敏感，在制備過程中接觸水或含水溶劑會對片劑的穩(wěn)定性造成影響，使成品質(zhì)量不可控。因此我們致力于尋找一種能夠確保片子含量均勻度，且質(zhì)量更穩(wěn)定的制劑處方，同時保證片子的溶出度更好，生物利用度更高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種安全、穩(wěn)定、均勻度好、可控性好的利格列汀或利格列汀二甲雙胍制劑處方，同時制備工藝簡單高效，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

在本申請文件中，二甲雙胍應理解為鹽酸二甲雙胍。

本發(fā)明提供了一種含有利格列汀的顆粒，通過以下方法制備得到，

將共聚維酮溶解于無水乙醇中，再將利格列汀溶解于共聚維酮乙醇溶液中，得到粘合劑；將粘合劑加入內(nèi)加混合物中，攪拌均勻后，可以加入或不加入精氨酸水溶液，濕法制粒。

當利格列汀以溶液狀態(tài)進一步制劑時，制成制劑后其均勻性、穩(wěn)定性等各方面均優(yōu)于混懸液狀態(tài)所制備得到的制劑。為了使利格列汀能快速的溶解于乙醇溶液中，可以將含有共聚維酮乙醇溶液加熱至40-55℃。可以采用業(yè)內(nèi)常規(guī)的方法進行加熱，比如水浴。加熱能使利格列汀快速溶解，減少其暴露于光與空氣中的時間，使其更穩(wěn)定。并且，能節(jié)省生產(chǎn)時間成本，迅速投料，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。