本發明公開了一種多塞平口腔貼膜及其制備方法，提供了一種通過口腔黏膜或舌下黏膜進行多塞平給藥的藥物制劑。該口腔膜制劑是一種由含無定型的多塞平的含藥粘附層和不含藥的可溶性背襯層組成的雙層膜制劑。該口腔膜制劑有著優良的生物利用度及良好的適口性。含藥粘附層包含0.5?25％(w/w)活性成分多塞平，50?96％(w/w)的一種或多種成膜材料，1?30％(w/w)的一種或多種粘附劑，和0.05?5％(w/w)的一種或多種穩定劑。背襯層含有80?100％(w/w)的一種或多種成膜材料。其中優選的粘附劑包括聚維酮、卡波姆和聚卡波菲，優選的穩定劑包括丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、枸櫞酸和抗壞血酸。

技術領域

本發明涉及的是醫藥領域中的藥物制劑，具體涉及一種以薄膜形式通過口腔粘膜或舌下黏膜釋放多塞平的藥物制劑及其制備方法。

背景技術

根據世界衛生組織調查，全球范圍內約有1/3的人群存在失眠癥狀或睡眠功能障礙。中華醫學會的調查資料顯示，我國睡眠障礙患病率達42.7％，有約3億中年人患有睡眠障礙。根據《中國人睡眠白皮書2016》報告顯示，失眠人群高達22.5％，中國失眠人群數量約3.1億人。

目前，臨床用催眠藥物主要包括巴比妥類(第一代)、苯二氮卓類(第二代)及非苯二氮卓類(第三代)三類。但該類藥品可直接作用于中樞神經系統，使之興奮或抑制，具有潛在的依賴性和耐受性等不良反應，均為二類精神藥品。近些年對于新型催眠藥物的研究不斷加強，使得催眠藥物逐步向“理想化睡眠”(提高睡眠時間和質量，對精神、運動功能和記憶沒有影響，不會產生依賴性和反彈性失眠)靠攏，而多塞平，雷美爾通，阿戈美拉汀等新型催眠藥應勢而生。

多塞平(Doxepin)屬組胺H1-受體拮抗劑，對H1-受體有很高的親和性，通過組胺系統產生睡眠促進作用，作用機制與現已獲準治療失眠癥的任一處方藥物均不相同。不僅可促進患者入眠，更能維持7-8小時睡眠，沒有濫用潛力，故在國內外均未被列作受控物質。臨床開發過程中亦沒有觀察到本品具有戒斷效應或提示其存在身體依賴性的其它副反應。

美國PERNIX THERAPS LLC成功開發了多塞平片劑，并于2010年3月獲得美國FDA批準上市。上市的片劑具有很多臨床價值和優勢，口服后能夠被胃腸道很好地吸收，但是多塞平肝臟首過效應明顯，大約有55-87％在肝臟中被首過代謝掉，因此通過口服使用生物利用度只有13-45％。并且片劑起效緩慢，使用者須提前服用，多塞平口服達峰時間相對較長(Tmax 3.5h)，且受食物的影響較大，服藥藥物前3小時和后3小時內不得進食，患者使用的順應性較差。

因此，需要開發一種具有高生物利用度、起效迅速和使用方便的多塞平藥物制劑。

發明內容

本發明發現了具有經改善的生物利用度的適合于口腔或舌下施用多塞平的藥物組合物。在一實施方案中，藥物組合物為口腔貼膜的形式。本發明的多塞平口腔貼膜外觀均勻完整，厚薄一致，色澤均勻，無氣泡，藥品質量穩定。本發明的藥物制劑是通過將所述藥物制劑貼附于受試者的口腔黏膜，或者舌下黏膜，增加藥物吸收，同時本發明的藥物制劑優選為雙層膜制劑，其背襯層可以有效防止含藥層中的藥物擴散到口腔中，使藥物獲得更高的生物利用度。本發明的藥物組合物使得多塞平可以通過頰粘膜或舌下黏膜進行給藥。頰黏膜上皮非角質化組織，具有相對好的滲透性，藥物吸收后通過血管直接進入頸靜脈。

該藥物組合物具有良好的水溶性，并且通常在5分鐘之內可以完全溶解在水中。本發明的藥物組合物設計可實現多塞平所需的良好的吸收曲線和峰值血藥濃度，并實現了良好的生物利用度。

本發明提供了多塞平口腔貼膜，其用于治療以維持睡眠困難為特征的失眠。該膜劑易于使用，起效迅速，可顯著減少睡眠潛伏期，實現快速入睡。藥物通過口腔粘膜吸收，避免了胃腸道降解和肝首過效應，因此，多塞平的生物利用度得到顯著提高。