本發(fā)明公開了一種(2'R)?2'?脫氧?2'?氟?2'?甲基脲苷(式I)的合成方法。以價(jià)廉易得的起始原料，通過羥基保護(hù)、環(huán)化、氟化等環(huán)節(jié)，獲得式I化合物。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)?01510441384.5、申請(qǐng)日2015年07月25日、發(fā)明創(chuàng)造名稱為“一種(2′R)-2′-脫氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制備方法”的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

該發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)

丙型病毒性肝炎，簡(jiǎn)稱丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒(Hepatitis?CVirus，HCV)感染引起的病毒性疾病。HCV感染后，50％-85％將轉(zhuǎn)化為慢性感染，若不采取合理的防治措施，患者最終將導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌，嚴(yán)重威脅生命安全。HCV主要通過血液、針刺、吸毒等方式傳播。一些數(shù)據(jù)顯示，未來(lái)20年內(nèi)與全球丙型肝炎病毒感染相關(guān)的死亡率(肝衰竭及肝細(xì)胞癌導(dǎo)致的死亡)將繼續(xù)增加，HCV的防治已成為世界主要的公共衛(wèi)生問題之一。

Sofosbuvir是Gilead公司開發(fā)的一類核苷類聚合酶抑制劑，可與利巴韋林聯(lián)合治療成人基因2、3型慢性HCV感染。該藥2013年首次在美國(guó)上市，相比于傳統(tǒng)的抗HCV藥物，Sofosbuvir的治療周期短，治愈率高，是治療HCV的突破性藥物。

(2′R)-2′-脫氧-2′-氟-2′-甲基脲苷(式I)是合成Sofosbuvir的重要中間體。式I化合物的合成方法主要有下面幾種。一是通過糖苷化反應(yīng)來(lái)制備，如專利WO2008045419，US2010016251公開了以(R)-丙叉甘油醛為原料經(jīng)過十余步反應(yīng)合成(2′R)-2′-脫氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的方法。

該反應(yīng)線路長(zhǎng)，三廢多，環(huán)保壓力大，原料成本和生產(chǎn)成本高。

專利WO2005003147，CN104327138以雙三甲基硅保護(hù)的脲嘧啶為原料進(jìn)行糖苷化反應(yīng)。

另一種方法是以其它核苷為原料，如文獻(xiàn)Journal?of?Medicinal?Chemistry,2005,voi.48,No.17,5504～5508報(bào)道了將胞苷轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔颕的方法(Scheme?3)。

文獻(xiàn)nucleosides,nucleotides?and?nucleic?acids，2011，vol:30，11#，p?886～896也報(bào)道了以類似方法用尿苷合成I的方法(Scheme?4)。

這些以其他糖苷為原料合成(2′R)-2′-脫氧-2′-氟-2′-甲基脲苷(式I)的方法，具有線路較短的優(yōu)點(diǎn)，但需要用到成本高的氟化試劑DAST(二乙胺基三氟化硫)，而其選擇性和收率不好，導(dǎo)致產(chǎn)品成本高，沒有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

另外，Angew.Chem.Int.Ed.,等文獻(xiàn)報(bào)道了一種合成2′-脫氧-2′-氟-胞苷的新方法(Scheme?5)，該方法是經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)化，再用氟化物開環(huán)的策略。立體選擇性好，但收率有待提高。

綜上可見，Scheme?1和Scheme?2中的方法經(jīng)典，可靠，但合成線路長(zhǎng)，成本高，三廢量大，環(huán)保壓力大。Scheme?3和Scheme?4中的方法，雖然線路較短，但存在氟代試劑價(jià)格昂貴，氟代反應(yīng)選擇性差，收率低的缺點(diǎn)。Scheme?5中的方法雖然解決了選擇性的問題，但存在收率較低的缺點(diǎn)，需要提高收率。

發(fā)明內(nèi)容

關(guān)于本發(fā)明中提到的術(shù)語(yǔ)，解釋如下:

Ac：乙酰基

OAc：乙酰氧基

TEA：三乙胺