本發(fā)明公開了一種利伐沙班合成中雜質(zhì)的制備方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，所述雜質(zhì)包括雜質(zhì)A，雜質(zhì)B，雜質(zhì)C和雜質(zhì)D，包括雜質(zhì)A的制備方法，雜質(zhì)B的制備方法，雜質(zhì)C的制備方法，雜質(zhì)D的制備方法。制備了利伐沙班的雜質(zhì)A，雜質(zhì)B，雜質(zhì)C和雜質(zhì)D用于作為利伐沙班成品、原料藥及其復(fù)方制劑質(zhì)量研究的對照品，目的是為了控制利伐沙班的質(zhì)量，對制備利伐沙班的雜質(zhì)進(jìn)行了控制；提供了制備雜質(zhì)A，雜質(zhì)B，雜質(zhì)C和雜質(zhì)D的方法；制備的雜質(zhì)A，雜質(zhì)B，雜質(zhì)C和雜質(zhì)D可作為對照品對利伐沙班產(chǎn)品進(jìn)行對照，對利伐沙班產(chǎn)品進(jìn)行定量和定性分析。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利伐沙班合成中雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

利伐沙班是抗凝血藥，是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。用于1.擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)；2.治療成人靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞(PE)的風(fēng)險；3.具有一種或多種危險因素(例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。

利伐沙班的合成路線如下：

利伐沙班合成中，雜質(zhì)包括：

其中，雜質(zhì)A，雜質(zhì)B，雜質(zhì)C，雜質(zhì)D，目前沒有任何文獻(xiàn)報道過合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述雜質(zhì)目前沒有文獻(xiàn)報道過合成方法的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種利伐沙班合成中雜質(zhì)的制備方法。

一種利伐沙班合成中雜質(zhì)的制備方法，所述雜質(zhì)包括雜質(zhì)A，雜質(zhì)B，雜質(zhì)C和雜質(zhì)D，

所述雜質(zhì)A的制備方法，包括如下步驟：

步驟(1)在反應(yīng)器皿A中，加入LFA-4，THF，攪拌后加入Et₃N；

步驟(2)向反應(yīng)器皿A中滴加含三光氣的THF，滴加完畢，室溫攪拌4-6小時；

步驟(3)之后加入40-60ml飽和NaHCO₃攪拌養(yǎng)晶1-3小時，抽濾，濾餅水洗2-4次，放入鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)45-55℃烘干，得白色固體即為成品；

所述雜質(zhì)B的制備方法，包括如下步驟：

步驟(a)在反應(yīng)器皿B中依次加入LFA-4，DCM，三乙胺，攪拌后降溫至0℃，滴加鄰苯二甲酰氯，滴加完畢后反應(yīng)體系呈乳白色，室溫攪拌并過夜；

步驟(b)之后加入純化水40-60ml攪拌析晶1-3h；

步驟(c)抽濾，將固體用90-110ml DMSO，10-30ml乙腈打漿0.3-0.7h；

步驟(d)在抽濾，濾餅45-55℃烘干至恒重，得固體；

所述雜質(zhì)C的制備方法，包括如下步驟：

步驟(A)向反應(yīng)器皿C中依次加入鄰苯二甲酰氯，二氯甲烷，攪拌下滴加質(zhì)量濃度為40％甲胺水溶液，滴加完畢，室溫攪拌14-18小時；

步驟(B)室溫攪拌后抽濾，濾餅鼓風(fēng)45-55℃干燥至恒重，得固體目標(biāo)物，即為雜質(zhì)C；

所述雜質(zhì)D的制備方法，包括如下步驟：

步驟①向反應(yīng)器皿D中加入5-氯噻吩-2-甲酸，二氯甲烷，0℃下滴加二氯亞砜，滴加完畢后，室溫攪拌2-4小時；

步驟②之后0℃滴加質(zhì)量濃度為40％甲胺的水溶液，滴加完畢，室溫攪拌14-18小時；

步驟③之后抽濾，濾餅鼓風(fēng)45-55℃干燥至恒重，的固體即為雜質(zhì)D。