[發(fā)明專利]一種利伐沙班合成中雜質(zhì)的制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201910738588.3 | 申請(qǐng)日： | 2019-08-09 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN110357868A | 公開（公告）日： | 2019-10-22 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 李璞;呂振培;郭本泉 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 新鄉(xiāng)雙鷺?biāo)帢I(yè)有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D413/14 | 分類號(hào)： | C07D413/14;C07D333/38;C07C231/02;C07C233/65 |
| 代理公司： | 成都弘毅天承知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51230 | 代理人： | 張串串 |
| 地址： | 453000 河*** | 國(guó)省代碼： | 河南;41 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說(shuō)明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 制備 利伐沙班 雜質(zhì)A 對(duì)照品 合成 化學(xué)制藥領(lǐng)域 定性分析 復(fù)方制劑 質(zhì)量研究 原料藥 | ||
1.一種利伐沙班合成中雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：所述雜質(zhì)包括雜質(zhì)A，雜質(zhì)B，雜質(zhì)C和雜質(zhì)D，
所述雜質(zhì)A的制備方法，包括如下步驟：
步驟(1)在反應(yīng)器皿A中，加入LFA-4，THF，攪拌后加入Et3N；
步驟(2)向反應(yīng)器皿A中滴加含三光氣的THF，滴加完畢，室溫?cái)嚢?-6小時(shí)；
步驟(3)之后加入40-60ml飽和NaHCO3攪拌養(yǎng)晶1-3小時(shí)，抽濾，濾餅水洗2-4次，放入鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)45-55℃烘干，得白色固體即為成品；
所述雜質(zhì)B的制備方法，包括如下步驟：
步驟(a)在反應(yīng)器皿B中依次加入LFA-4，DCM，三乙胺，攪拌后降溫至0℃，滴加鄰苯二甲酰氯，滴加完畢后反應(yīng)體系呈乳白色，室溫?cái)嚢璨⑦^(guò)夜；
步驟(b)之后加入純化水40-60ml攪拌析晶1-3h；
步驟(c)抽濾，將固體用90-110ml DMSO，10-30ml乙腈打漿0.3-0.7h；
步驟(d)在抽濾，濾餅45-55℃烘干至恒重，得固體；
所述雜質(zhì)C的制備方法，包括如下步驟：
步驟(A)向反應(yīng)器皿C中依次加入鄰苯二甲酰氯，二氯甲烷，攪拌下滴加質(zhì)量濃度為40％甲胺水溶液，滴加完畢，室溫?cái)嚢?4-18小時(shí)；
步驟(B)室溫?cái)嚢韬蟪闉V，濾餅鼓風(fēng)45-55℃干燥至恒重，得固體目標(biāo)物，即為雜質(zhì)C；
所述雜質(zhì)D的制備方法，包括如下步驟：
步驟①向反應(yīng)器皿D中加入5-氯噻吩-2-甲酸，二氯甲烷，0℃下滴加二氯亞砜，滴加完畢后，室溫?cái)嚢?-4小時(shí)；
步驟②之后0℃滴加質(zhì)量濃度為40％甲胺的水溶液，滴加完畢，室溫?cái)嚢?4-18小時(shí)；
步驟③之后抽濾，濾餅鼓風(fēng)45-55℃干燥至恒重，的固體即為雜質(zhì)D。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班合成中雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：
所述雜質(zhì)A的制備方法，包括如下步驟：
步驟(1)在反應(yīng)器皿A中，加入LFA-4，THF，攪拌后加入Et3N；
步驟(2)向反應(yīng)器皿A中滴加含三光氣的THF，滴加完畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)；
步驟(3)之后加入50ml飽和NaHCO3攪拌養(yǎng)晶2小時(shí)，抽濾，濾餅水洗3次，放入鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)50℃烘干，得白色固體即為成品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種利伐沙班合成中雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：LFA-4，THF，Et3N，含三光氣的THF的投料比為1g：10ml：1g：4ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班合成中雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：
所述雜質(zhì)B的制備方法，包括如下步驟：
步驟(a)在反應(yīng)器皿B中依次加入LFA-4，DCM，三乙胺，攪拌后降溫至0℃，滴加鄰苯二甲酰氯，滴加完畢后反應(yīng)體系呈乳白色，室溫?cái)嚢璨⑦^(guò)夜；
步驟(b)之后加入純化水50ml攪拌析晶1-3h；
步驟(c)抽濾，將固體用100ml DMSO，20ml乙腈打漿0.5h；
步驟(d)在抽濾，濾餅50℃烘干至恒重，得固體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的一種利伐沙班合成中雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：反應(yīng)器皿B為250ml四口瓶。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的一種利伐沙班合成中雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：
LFA-4，DCM，三乙胺的投料比為7.3g：80ml：8.0g。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班合成中雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：
所述雜質(zhì)C的制備方法，包括如下步驟：
步驟(A)向反應(yīng)器皿C中依次加入鄰苯二甲酰氯，二氯甲烷，攪拌下滴加質(zhì)量濃度為40％甲胺水溶液，滴加完畢，室溫?cái)嚢?6小時(shí)；
步驟(B)室溫?cái)嚢韬蟪闉V，濾餅鼓風(fēng)50℃干燥至恒重，得固體目標(biāo)物，即為雜質(zhì)C。
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