本發明提供一種熊果酸脂質體制劑及其制備方法和用途。發明人采用主動載藥的方法制備了脂質體制劑，所述脂質體制劑包括脂質體顆粒，所述脂質體顆粒包括載體，所述載體為具有雙分子結構的脂質體膜，所述熊果酸位于脂質體膜內或者脂質體膜中。脂質體制劑可用于治療腫瘤或者抗炎。相比于其被動載藥脂質體，主動載藥脂質具有更穩定，更緩釋，更高的生物利用度。

技術領域

本發明涉及藥劑學領域，具體為一種熊果酸脂質體制劑及其制備方法和用途。

背景技術

熊果酸是一種五環三萜類化合物中，與齊墩果酸是同分異構體(熊果酸分子結構見式I)，分子式為C₃₀H₄₈O₃，分子量為456，主要存在于藥用植物和水果的表皮，葉子，花朵及果實中。通過一系列比較成熟的提取，分離，純化方法可以將熊果酸從植物中較純地提取出來。

近幾年有關熊果酸的抗癌癥作用的研究和報道很多，癌癥的種類包括乳腺癌，結腸癌，多發性骨髓癌，膀胱癌，胰臟癌,皮膚癌等。這些藥效學實驗基本都是直接考察藥物在不同腫瘤細胞系上的效果，或用嚙齒類動物模型(人來源的腫瘤細胞在裸鼠上建立的模型/小鼠來源腫瘤細胞在小鼠或大鼠上建立模型)得到的結果。熊果酸對不同腫瘤細胞的作用機制雖然不盡相同，但對某些腫瘤細胞都有抑制其增殖，促進其凋亡，除了本身抗癌作用外，熊果酸和其他藥物合用往往可以增強其他藥物的作用，起到協同的作用。

熊果酸是一種高脂溶性，低溶解度的藥物，水溶液中的溶解度很低，這也是導致它在體內的生物利用度低的主要原因。因此很多研究都是通過制劑的手段提高其溶解度進而提高其生物利用度。目前研究較多的納米給藥體系，如固體分散體，納米晶等劑型可以通過提高其在體內的溶出速度和溶解度來提高生物利用度。納米晶雖然提高了藥物的溶出速度，但藥物本質上溶解度沒有改變，其生物利用度提高不大；固體分散體通過改變藥物晶形，從結晶型轉變為無定性，使藥物本身溶解度提高，雖然提高了幾倍，但其溶解度仍小于0.7mg/mL。

其他有關熊果酸納米載體的研究還嘗試采用樹枝狀粒子,納米粒，多孔硅納米粒子，和脂質體等。但大部分制劑的穩定性尤其在體內的穩定性存在問題，進而影響其生物利用度。其中Tingting Zhao等報道了一種熊果酸脂質體，但由于熊果酸載在膜上，更準確地說是脂質混懸液，藥物在體內的環境下很容易從脂質膜中析出，就失去了載體的作用。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種熊果酸脂質體制劑及其制備方法和用途，用于解決現有技術中熊果酸脂質體穩定性差的問題，提高藥物的生物利用度，改變熊果酸的體內分布，使藥物在腫瘤組織中富集。

為實現上述目的及其他相關目的，本發明提供一種熊果酸脂質體制劑，包括脂質體顆粒，所述脂質體顆粒包括載體，所述載體為具有雙分子結構的脂質體膜，所述熊果酸位于脂質體膜內或者脂質體膜中。

進一步地，所述熊果酸脂質體制劑具體包括位于脂質體膜內的內水相和位于脂質體膜外的外水相，所述熊果酸包封在所述脂質體內水相和脂質體膜中。位于所述脂質體內水相中的熊果酸可以以游離狀態存在。也可以與熊果酸-鈣復合物形式存在?；蛘?，部分熊果酸以所述游離狀態、部分以熊果酸-鈣復合物形式存在。進一步地，所述內水相包括醋酸鈣水溶液。

進一步地，所述醋酸鈣水溶液醋酸鈣的濃度可以是25～500mM。所述醋酸鈣水溶液醋酸鈣的濃度可以200～500mM。所述醋酸鈣水溶液醋酸鈣的濃度可以300～500mM。所述醋酸鈣水溶液醋酸鈣的濃度可以是200～300mM。

進一步地，所述醋酸鈣水溶液的pH為7～9。更優選地，pH為8。

進一步地，所述內水相中還包括環糊精。優選為β-環糊精，更優選為羥丙基-β-環糊精。

進一步地，所述內水相中環糊精的濃度為4～7％，更優選為5％。