本發明公開了右旋艾普拉唑鉀鹽母液的制備方法、右旋艾普拉唑及其制備方法，涉及藥物中間體。右旋艾普拉唑鉀鹽母液的制備方法包括：將待純化的右旋艾普拉唑鉀鹽和第一有機溶劑混合打漿，使得艾普拉唑鉀鹽右旋異構體進入母液，再進行固液分離，得到富集了右旋艾普拉唑鉀鹽的母液。以上述母液為原料與反應用酸進行反應生成右旋艾普拉唑，利用水和第二有機溶劑起到助溶作用避免右旋艾普拉唑析出，然后再對右旋艾普拉唑進行提純。得到的右旋艾普拉唑具有很高的e.e值，且不受右旋艾普拉唑鉀鹽e.e值的影響，產品e.e值穩定，批間差異小。

技術領域

本發明涉及藥物中間體技術領域，且特別涉及一種右旋艾普拉唑及其制備方法。

背景技術

艾普拉唑是一種新型質子泵抑制劑，用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和糜爛性食管炎。艾普拉唑含有一個手性中心，是兩種單一對映體R和S型對映體的外消旋混合物。CN101098867A中公開了艾普拉唑單一對映體的制備方法，動物試驗表明，艾普拉唑光學異構體即右旋或左旋艾普拉唑與其外消旋體相比，在治療與胃酸過多相關的疾病中具有更優異的治療效果。

專利CN1098261C公開了幾種拉唑類的對映體含量高的化合物的提純方法，以溶劑選擇性地析晶出外消旋體，再蒸發除去溶液中的溶劑，得到提高了旋光純度的單一對映體。但由于艾普拉唑與其它拉唑類在結構和性質上存在差別，該方法并不適用于艾普拉唑體系，所得產物不僅e.e值較低，且批間差異很大。

專利CN108689995A公開了以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巰基苯并咪唑作為起始原料，經過一系列化學反應，制得光學活性艾普拉唑，該方法反應過程復雜，步驟繁瑣，有機溶劑用量較大。并且該專利沒有提及如何從艾普拉唑消旋體或右旋艾普拉唑粗品獲得高e.e值的右旋艾普拉唑。

專利CN101098867B公開了對右旋艾普拉唑粗品進行提純的方法，將(+)-艾普拉唑粗品溶于有機溶劑中，得到澄清溶液，活性碳室溫脫色，過濾，蒸發。將殘余物溶于二氯甲烷和丁酮的混合物中，室溫攪拌一或兩天，冰箱放置過夜，過濾，得到白色固體(+)-艾普拉唑。該方法耗時較長，實驗條件較為苛刻，需在低溫下放置過夜，不適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種右旋艾普拉唑鉀鹽母液的制備方法，其通過有機溶劑的選擇，在所選的有機溶劑中加入e.e值較低的右旋艾普拉唑鉀鹽進行打漿，使艾普拉唑鉀鹽右旋體選擇性地進入液相中，從而液相中右旋艾普拉唑鉀鹽的e.e值顯著提高，且結果穩定性高，有利于提高右旋艾普拉唑產品的質量穩定性。

本發明的另一目的在于提供一種右旋艾普拉唑的制備方法，該方法不受原料e.e值的制約，可以得到高光學純度的右旋艾普拉唑，產物的e.e值穩定，批間差異小，反應過程簡便易行適于工業化應用。

本發明的第三目的在于提供一種右旋艾普拉唑，其具有很高的e.e值，且e.e值穩定，生產成本低。

本發明創造性地利用有機溶劑對右旋艾普拉唑鉀鹽進行打漿，使得艾普拉唑鉀鹽右旋體富集于液相中，能夠顯著提高母液中右旋艾普拉唑鉀鹽的e.e值，再對該液相中的右旋艾普拉唑鉀鹽進一步提純，能夠獲得e.e值高于98％、批間差異小、收率高的產品。

本發明解決其技術問題是采用以下技術方案來實現的。

本發明提供了一種右旋艾普拉唑鉀鹽母液的制備方法，包括如下步驟：

將待純化的右旋艾普拉唑鉀鹽和第一有機溶劑混合打漿，再進行固液分離，得到富集了艾普拉唑鉀鹽右旋體的右旋艾普拉唑鉀鹽母液；

其中，第一有機溶劑選自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氫呋喃中的任意一種或多種；優選地，第一有機溶劑為二氯甲烷和/或乙酸乙酯；

優選地，右旋艾普拉唑鉀鹽和第一有機溶劑的混合是在20-30℃的溫度條件下攪拌1-17h，且右旋艾普拉唑鉀鹽與第一有機溶劑形成漿液；更優選地，攪拌時間為1-4h。