本發(fā)明涉及包含作為活性成分的非馬沙坦和瑞舒伐他汀以及葡甲胺的藥物組合藥物。本發(fā)明的組合藥物在心血管疾病的治療中表現(xiàn)出顯著效果，因?yàn)楦纳屏吮澜夂腿艹?elution)，提高了藥物的生物利用度而且增加了安全性。

本申請(qǐng)是2014年3月14日提交的發(fā)明名稱為“藥物組合藥物”的中國專利申請(qǐng)201480015539.2的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及改善溶出的藥物組合制劑，其包含非馬沙坦和瑞舒伐他汀。

背景技術(shù)

關(guān)于高血壓，控制血壓穩(wěn)定地低于一定壓力是很重要的，這是因?yàn)橥ㄟ^保持血壓在正常范圍來預(yù)防威脅生命的冠狀動(dòng)脈疾病(例如中風(fēng)、心力衰竭和心肌梗死)和心血管并發(fā)癥(例如腎功能不全)比直接治療血壓更重要。治療劑的選擇應(yīng)該很小心，這是因?yàn)檠獕旱闹委焺┬枰L期給藥。因此，藥物長期使用導(dǎo)致的副作用需要通過組合具有不同機(jī)理的藥物(而不是選擇僅一種藥物)和通過組合給藥降低藥物劑量來減少，從而將血壓長期保持在正常范圍內(nèi)。

然而，還有許多問題，例如藥效的降低以及由于藥物組合而導(dǎo)致的副作用，因?yàn)槊糠N藥物的吸收、代謝、分布、藥效表達(dá)、排泄相關(guān)的輸送、代謝酶和基因具有不同性質(zhì)，并且當(dāng)采用兩種或更多種成分時(shí)顯示不同的作用。例如，在任何階段、任何地方，例如經(jīng)過腸壁的第一階段、流入肝臟的第二階段、經(jīng)由在肝細(xì)胞中代謝而活化的第三階段以及從肝細(xì)胞經(jīng)過膽管排泄的第四階段等等，藥物可引起吸收、代謝和排泄的問題。尤其是，在執(zhí)行復(fù)合治療時(shí)，活性成分依據(jù)pH的崩解和溶出模式導(dǎo)致藥效方面的許多問題。

血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)是在心臟收縮期和心臟舒張期通過拮抗血管緊張素II的綴合有效降低血壓的藥物(血管緊張素II是原始物質(zhì)的之一，其通過血管緊張素受體中的ATI受體導(dǎo)致血管收縮)，包括藥學(xué)上可接受的鹽約有10個(gè)系列的化合物組。另外，這些血管緊張素II受體阻斷劑被單獨(dú)地用于具有輕度至中度癥狀的患者的高血壓相關(guān)癥狀，或者與以相似的機(jī)理顯示抗高血壓效力的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑一起使用[Angiotensin Ⅱ Receptor Antagonist:An Overview,Am.J.Health-Syst.Pharm.57(13):1231-1238,2000]。

非馬沙坦，一種血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)，為2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮并具有化學(xué)式1，其以名稱被批準(zhǔn)且目前在市場(chǎng)上可獲得(韓國專利登記號(hào)10-1058284)。

化學(xué)式1

HMG-CoA還原酶抑制劑具有通過防止HMG-CoA還原為甲羥戊酸來降低血脂濃度和膽固醇的效力，因此其被用于高血脂、高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化。

瑞舒伐他汀，一種HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA)還原酶抑制劑，為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基-(3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸，具有化學(xué)式2的結(jié)構(gòu)，而且其控制膽固醇的合成途徑，其以名稱被批準(zhǔn)且目前在市場(chǎng)上可獲得(韓國專利登記號(hào)10-0105432)。

化學(xué)式2

具有不同作用機(jī)理的非馬沙坦和瑞舒伐他汀組合制劑可被用于高血壓的治療，但這些組合制劑由于彼此的干擾作用，具有影響每種活性成分的崩解和溶出的問題。即，非馬沙坦在諸如純化水和pH 6.8的溶出介質(zhì)的較高pH的介質(zhì)下顯示出令人滿意的溶出模式，但在低pH(即pH 1.0–pH 4.0)介質(zhì)下，其溶解性降低，而目前市場(chǎng)上可得到的非馬沙坦制劑顯示出相似的溶解模式。

根據(jù)上文解釋的非馬沙坦的性質(zhì)，由于非馬沙坦和瑞舒伐他汀之間的干擾而降低崩解和溶出的問題在與瑞舒伐他汀制備組合制劑時(shí)會(huì)增加。尤其是，在低pH介質(zhì)下溶出的降低會(huì)嚴(yán)重影響在胃中(在口服給藥時(shí)發(fā)生初始崩解和溶出)的生物利用度。