本發明公開了一種醫藥中間體5?溴吲哚的高效合成工藝，用吲哚化合物作為原料，經過低壓液相加氫，破壞吲哚五元環共軛，得到吲哚啉化合物；吲哚啉化合物與酰基化試劑反應，對氮進行保護，得到N?酰基吲哚啉化合物；N?酰基吲哚啉化合物經過溴代得到5?溴?N?酰基吲哚啉化合物；5?溴?N?酰基吲哚啉化合物經過脫酰基保護得到5?溴吲哚啉化合物；5?溴吲哚啉化合物在亞銅催化劑和氮氧化物作用下用氧氣或者空氣進行氧化脫氫得到目標化合物5?溴吲哚。本發明中所涉及步驟操作方便，條件溫和，減少了環境污染；最終制備出產品產量高、純度高、能耗低。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及一種醫藥中間體5-溴吲哚的高效合成工藝。

背景技術

5-溴吲哚，分子式為C₈H₆BrN，是一種重要的醫藥化工中間體。吲哚類化合物在自然界中廣泛存在，許多苯環上含有取代基的吲哚都具有生理活性。5-取代吲哚類化合物是一種在防治心血管疾病、神經疾病、腫瘤及增強免疫力等藥物中應用很廣泛的中間體；如松果腺素又名腦白金，主要由5-甲氧基吲哚制取，它直接作用于下丘腦，具有促進睡眠、調節內分泌，增強免疫力等多種生理功能；5-氰基取代的吲哚類化合物用于制備血管收縮劑以治療偏頭痛，同時也是抗抑郁藥鹽酸維拉唑酮的重要中間體；5-呋喃或噻吩取代的色胺類化合物可用于作5-HT_ID受體的興奮劑；5-咪基吲哚是凝血酶的抑制劑，它可由5-氰基吲哚-1-羧酸與4-苯基哌啶反應得到。而5-溴吲哚是合成5-氰基吲哚、5-甲氧基吲哚等化合物的重要中間體，因此對5-溴吲哚的合成工藝研發是十分必要的。

目前，5-溴吲哚的制備主要采用吲哚先磺化再溴化的工藝，即吲哚與亞硫酸鈉加成，然后乙酰基保護吲哚1-位，然后溴代，最后脫去亞磺酸鈉和乙酰基。然而，該生產工藝存在溶劑消耗量大、成本高、對環境不友好等不足，且該生產工藝所得到的產品含硫高、顏色深、純度差。

因此，亟需研發出一種綠色環保、原料易得、收率高、純度好、成本低的適合工業化生產的醫藥中間體5-溴吲哚的高效合成工藝。

發明內容

為了解決上述背景技術中存在的問題，本發明提供一種醫藥中間體5-溴吲哚的高效合成工藝，其制作工序簡單、原料易得、收率高、純度好、能耗低，而且實現了產品質量的保證。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種醫藥中間體5-溴吲哚的高效合成工藝，包括以下步驟：

S1：用吲哚化合物作為原料，經過低壓液相加氫，破壞吲哚五元環共軛，得到吲哚啉化合物；

S2：將步驟S1中制備得到的吲哚啉化合物與酰基化試劑反應，對氮進行保護，得到N-酰基吲哚啉化合物；

S3：將步驟S2中制備得到的N-酰基吲哚啉化合物經過溴代得到5-溴-N-酰基吲哚啉化合物；

S4：將步驟S3中制備得到的5-溴-N-酰基吲哚啉化合物經過脫酰基保護得到5-溴吲哚啉化合物；

S5：將步驟S4中制備得到的5-溴吲哚啉化合物在亞銅催化劑和氮氧化物作用下用氧氣或者空氣進行氧化脫氫得到目標化合物5-溴吲哚；

其中，步驟S2中酰基化試劑為酸酐、酰氯或羧酸；步驟S3中溴代試劑為二溴海因；步驟S4中脫酰基是在酸催化或者堿水解作用下進行，酸為鹽酸或硫酸，堿為氫氧化鈉或碳酸鉀；步驟S5中亞銅催化劑為氯化亞銅或溴化亞銅，氮氧化物為2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物。

進一步地，包括以下具體步驟：

S1：將吲哚、金屬催化劑鉑炭和有機溶劑甲苯加入到高壓反應釜中，通入氮氣對高壓反應釜內空氣進行充分置換后，再通入氫氣，控制反應釜內氫氣壓力為1.5-2Mpa，溫度為90-130℃，反應一段時間得到加氫混合物，經過過濾、減壓蒸餾得到吲哚啉化合物；