[發明專利]一種醫藥中間體5-溴吲哚的高效合成工藝在審
| 申請號: | 201910057181.4 | 申請日: | 2019-01-22 |
| 公開(公告)號: | CN111454192A | 公開(公告)日: | 2020-07-28 |
| 發明(設計)人: | 雷麗寧 | 申請(專利權)人: | 上海隆盛化工有限公司 |
| 主分類號: | C07D209/08 | 分類號: | C07D209/08 |
| 代理公司: | 上海宏京知識產權代理事務所(普通合伙) 31297 | 代理人: | 周高 |
| 地址: | 201108 上海市閔*** | 國省代碼: | 上海;31 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | 一種 醫藥 中間體 吲哚 高效 合成 工藝 | ||
1.一種醫藥中間體5-溴吲哚的高效合成工藝,其特征在于,包括以下步驟:
S1:用吲哚化合物作為原料,經過低壓液相加氫,破壞吲哚五元環共軛,得到吲哚啉化合物;
S2:將步驟S1中制備得到的吲哚啉化合物與?;噭┓磻瑢ΦM行保護,得到N-酰基吲哚啉化合物;
S3:將步驟S2中制備得到的N-酰基吲哚啉化合物經過溴代得到5-溴-N-?;胚徇衔铮?/p>
S4:將步驟S3中制備得到的5-溴-N-酰基吲哚啉化合物經過脫酰基保護得到5-溴吲哚啉化合物;
S5:將步驟S4中制備得到的5-溴吲哚啉化合物在亞銅催化劑和氮氧化物作用下用氧氣或者空氣進行氧化脫氫得到目標化合物5-溴吲哚;
其中,步驟S2中酰基化試劑為酸酐、酰氯或羧酸;步驟S3中溴代試劑為二溴海因;步驟S4中脫?;窃谒岽呋蛘邏A水解作用下進行,酸為鹽酸或硫酸,堿為氫氧化鈉或碳酸鉀;步驟S5中亞銅催化劑為氯化亞銅或溴化亞銅,氮氧化物為2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物。
2.根據權利要求1所述的醫藥中間體5-溴吲哚的高效合成工藝,其特征在于,包括以下具體步驟:
S1:將吲哚、金屬催化劑鉑炭和有機溶劑甲苯加入到高壓反應釜中,通入氮氣對高壓反應釜內空氣進行充分置換后,再通入氫氣,控制反應釜內氫氣壓力為1.5-2Mpa,溫度為90-130℃,反應一段時間得到加氫混合物,經過過濾、減壓蒸餾得到吲哚啉化合物;
S2:將步驟S1中制備得到的吲哚啉化合物溶解于二氯甲烷中,隨后向其中滴加酰基化試劑,在0-20℃條件下反應至原料消失,然后經過濃縮、萃取、濃縮結晶、烘干得到N-?;胚徇衔铮?/p>
S3:將步驟S2中制備得到的N-?;胚徇衔锶芙庥诙燃淄橹?,然后向其中加入溴代試劑,在0-10℃下反應至原料消失,隨后經過亞硫酸氫鈉飽和溶液洗滌、水洗、濃縮結晶、烘干得到5-溴-N-酰基吲哚啉化合物;
S4:將步驟S3中制備得到的5-溴-N-?;胚徇衔锶芙庥诩状贾?,再向其中加入氫氧化鈉溶液,加熱至40-60℃反應至原料消失,然后加入酸溶液中和,經過靜置分層,回收上層有機溶液經過濃縮、二氯甲烷萃取、濃縮結晶、烘干得到產物5-溴吲哚啉化合物;
S5:將步驟S4中制備得到的5-溴吲哚啉化合物溶解于甲苯中,隨后向其中加入亞銅催化劑和氮氧化物,然后通入空氣,在60-100℃下反應至原料消失,經過過濾去除固體,得到有機層經過水洗、飽和鹽水洗、濃縮結晶、過濾烘干得到5-溴吲哚。
3.根據權利要求2所述的醫藥中間體5-溴吲哚的高效合成工藝,其特征在于,所述步驟1中吲哚、鉑炭和甲苯的摩爾比為1:(0.1-0.6):(2-10)。
4.根據權利要求2所述的醫藥中間體5-溴吲哚的高效合成工藝,其特征在于,所述步驟S2中吲哚啉化合物、二氯甲烷和?;噭┑哪柋葹?:(10-20):(1-1.5)。
5.根據權利要求2所述的醫藥中間體5-溴吲哚的高效合成工藝,其特征在于,所述步驟S3中N-酰基吲哚啉化合物、二氯甲烷和溴代試劑的摩爾比為1:(10-30):(0.5-1)。
6.根據權利要求2所述的醫藥中間體5-溴吲哚的高效合成工藝,其特征在于,所述步驟S4中5-溴-N-?;胚徇衔铩⒓状己蜌溲趸c溶液的摩爾比為1:(15-30):(0.8-1.2)。
7.根據權利要求2所述的醫藥中間體5-溴吲哚的高效合成工藝,其特征在于,所述步驟S5中5-溴吲哚啉化合物、甲苯、亞銅催化劑和氮氧化物的摩爾比為1:(5-10):(0.01-0.05):(0.01-0.05)。
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