發(fā)明人已經(jīng)評(píng)估了FLT3抑制劑對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛效力，對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛的耐受性以及對(duì)嗎啡誘導(dǎo)的機(jī)械性疼痛超敏反應(yīng)的作用。當(dāng)所述FLT3抑制劑與嗎啡一起施用時(shí)，鎮(zhèn)痛作用的量要比單獨(dú)使用嗎啡產(chǎn)生的更高。如在對(duì)照動(dòng)物中MPE降低的百分比所顯示的，嗎啡的重復(fù)施用誘導(dǎo)了嗎啡誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛的逐步降低。用FLT3抑制劑進(jìn)行的鞘內(nèi)預(yù)處理降低了嗎啡鎮(zhèn)痛的減少。FLT3抑制劑的施用完全阻止了嗎啡誘導(dǎo)的疼痛超敏反應(yīng)和嗎啡展現(xiàn)的潛在疼痛致敏作用兩者的發(fā)展。因此，本發(fā)明涉及FLT3抑制劑，其用于增加阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用的功效，從而減少阿片類藥物的劑量，同時(shí)在需要其的患有疼痛的受試者中維持阿片類藥物的功效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及疼痛的治療。更特別地，本發(fā)明涉及在患有疼痛的受試者中用于改善阿片類藥物的功效并預(yù)防和治療其副作用的化合物和組合物。

背景技術(shù)

盡管在治療慢性疼痛方面取得了新的進(jìn)展，但阿片類藥物仍然是治療急性和慢性疼痛的最佳方法。在過(guò)去的十年中，這些藥物的處方也變得常見(jiàn)，在美國(guó)，超過(guò)3％的成年人接受長(zhǎng)期的阿片類藥物療法用于慢性非癌性疼痛(Boudreau等人,2009)。阿片類藥物是用于治療中度至重度疼痛的最有效的鎮(zhèn)痛藥。嗎啡、丁丙諾啡、芬太尼、羥考酮和美沙酮是用于患有急性或慢性疼痛患者的參考藥劑。在某些情況下，例如，在患有絕癥的患者中，需要強(qiáng)效和重復(fù)劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥。然而，它們的使用受到便秘，惡心，嘔吐，鎮(zhèn)靜和呼吸抑制等不良副作用的嚴(yán)重限制，并且存在濫用，成癮以及與阿片類藥物相關(guān)的死亡人數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)(Kuehn,2009)。最重要的是，阿片類藥物的急性或慢性施用也可以產(chǎn)生對(duì)其鎮(zhèn)痛作用的耐受性，這需要增加阿片類藥物的劑量并加劇上述副作用，并且被稱為阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏(OIH)的疼痛超敏反應(yīng)和潛在的疼痛致敏作用(Rivat等人,2002,2007)是無(wú)法通過(guò)增加阿片類藥物的劑量來(lái)克服的，并且使患者得不到適當(dāng)?shù)奶弁粗委熞约笆蛊渖钯|(zhì)量顯著下降。

因此，需要尋找新的策略來(lái)避免或限制如上所述的阿片類藥物的副作用，并在長(zhǎng)期的慢性疼痛治療中保持阿片類藥物的功效。

文獻(xiàn)WO 2011/083124描述了FLT3受體拮抗劑在治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛中的用途，所述FLT3受體拮抗劑是有機(jī)小分子、針對(duì)FLT3或FL的抗體和/或適體、FL和FLT3之間的相互作用的抑制劑或FLT3表達(dá)的抑制劑，其選自由反義RNA或DNA分子、小抑制性RNA(siRNA)、短發(fā)夾RNA和核酶組成的組。

最近在WO 2016/016370中描述了一些FLT3受體拮抗劑，其抑制FLT3和FL之間的相互作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及用于減少阿片類藥物的劑量的化合物，從而限制其副作用，同時(shí)保持所述阿片類藥物治療疼痛的功效。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療用阿片類藥物治療后產(chǎn)生的耐受性或緊急疼痛超敏反應(yīng)的化合物。這些化合物是治療相關(guān)劑量的受體酪氨酸激酶FLT3(即Fms樣酪氨酸激酶3)的抑制劑。

具體實(shí)施方式

定義

·有效量：對(duì)疼痛產(chǎn)生影響的藥物化合物的量；

·如本文所用，術(shù)語(yǔ)“同時(shí)施用”是指通過(guò)相同途徑并在相同的時(shí)間或在基本相同的時(shí)間施用2種活性成分。術(shù)語(yǔ)“分別施用”是指在相同的時(shí)間或在基本相同的時(shí)間通過(guò)不同途徑施用兩種活性成分。術(shù)語(yǔ)“順序施用”是指在不同時(shí)間施用兩種活性成分，其施用途徑可以相同或不同。所述2種活性成分僅在同時(shí)施用的情況下才可被配制為混合物。它們被分別配制以用于其他施用計(jì)劃或方案。對(duì)于所有所述施用類型，可以特別地在周期內(nèi)或根據(jù)特定的方案重復(fù)進(jìn)行。

·如本文所用，術(shù)語(yǔ)“患者先前未接受過(guò)阿片類藥物的治療”是指，對(duì)于當(dāng)前需要治療的疼痛，沒(méi)有向患者施用阿片類藥物。這并不意味著患者過(guò)去從未接受過(guò)阿片類藥物治療。