本發明提供了一種產生復數候選探針的方法和其使用方法。具體而言，候選探針可以與特定基因結合，并且進一步鑒定組織中細胞的類型。簡而言之，上述方法包含以下步驟：(a)使用芯片偵測具有已知器官來源的正常樣本中的基因表現；(b)使用處理模塊比較正常樣本中的基因表現；以及(c)依據前述步驟的比較結果產生候選探針。而使用方法為鑒定哺乳動物中細胞類型的方法，其包含以下步驟：(a’)使用前述候選探針以偵測具有未知細胞類型的測試樣本中相對應的基因表現；(b’)使用處理模塊分析測試樣本以產生代表測試樣本分數；以及(c’)進一步預測測試樣本的細胞類型。此外，本揭露還提供一個系統用以執行前述的方法，并且該系統包含一個具有候選探針的矩陣的偵測芯片和一個處理模塊。

技術領域

本發明涉及一種產生復數候選探針的方法和鑒定哺乳動物中細胞類型的方法。更具體地說，一種用來鑒定細胞類型是屬于正常/良性瘤細胞、原位癌細胞或是轉移癌細胞的方法。

背景技術

癌癥逐漸已成為全球主要的死亡原因，并且在過去的數十年間平均每年奪走數了百萬人的生命。(Ferlay J et al 2015)。癌癥的治療過程通常是昂貴、漫長和痛苦的。當癌癥藥物開發仍受到許多國家政府的嚴格監管的狀態下，許多新的治療方法正在積極的被推廣，例如：標靶治療和免疫療法。病理解剖診斷是一項主觀且傳統的過程，其涉及利用顯微鏡檢查活檢切片。病理學家對活組織檢查的形態學的解釋是基于其對于特定類型癌癥的知識和經驗。(ConnollyJL et al,2003)而此過程被認為是癌癥診斷的黃金標準，因為自從大約一個世紀前首次被引入后，沒有任何其他更佳的技術被使用。

由于上述過程具有主觀的性質，在某些情況下不同病理學家檢驗活組織而產生差異結果的狀況并不令人驚訝。通過解剖病理學對癌癥診斷的準確性的系統研究揭示了全世界各種醫學機構中存在顯著的差異/錯誤率。(Nguyen et al 2004,Raab et al 2005,Elmore JG et al 2015,Singh H et al,2007,Khazai L et al 2015,MehradM etal.2015)舉例來說，Raab等人在回顧了1984年至2005年發表的十多篇研究論文后，揭示了解剖病理學在癌癥診斷中的錯誤頻率為1％至43％。(Raab et al 2005)此外，整理115名病理學家對60例乳腺癌活檢切片的檢驗結果，Elmore等人揭示所數檢驗結果與先前的對照診斷僅具有75.3％的一致性(即具有25％的差異性)。(Elmore JG et al 2015)Nguyen等人發現44％的前列腺腺癌患者在泌尿生殖腫瘤學家對其病理結果進行復閱后，其Gleanson評分(Gleanson score)至少改變1分。這些診斷的改變有一些會導致后續治療方法的變化。(Nguyen et al 2004)。

為了減少錯誤，包括美國臨床病理學家協會在內的許多醫學機構所推薦的最佳解決方案是讓不止一位病理學家對活組織檢查片進行審閱。(John E.et al 2000,NakhlehRE et al 2016,Middleton LP et al 2014,Leong AS et al 2006)此外，解剖病理學程序的改進也有助于減少診斷錯誤。(Nakhleh RE 2008,Nakhleh et al 2016)選用標記蛋白在活檢標本上進行免疫組織化學染色有助于在癌癥診斷中鑒定特定的癌癥亞型。盡管已極盡可能地使用各種方式降低在外科病理學中所可能引起的錯誤率，提高癌癥診斷準確性的最極致解決方法應是開發一種客觀的，而且是從形態學以外的面向來分析樣本的診斷系統。

因此我們期望開發一種方法和系統，以有效且準確地診斷細胞是正常細胞/良性腫瘤細胞、原發性腫瘤細胞還是轉移性腫瘤細胞。

發明內容