本發(fā)明涉及一種蘇沃雷生中間體的消旋化方法。具體地，本發(fā)明提供一種(S)?5?氯?2?(5?甲基?[1,4]二氮雜環(huán)庚?1?基)?苯并噁唑化合物的消旋化方法，包括步驟：首先與氯代試劑發(fā)生氯代反應，再在堿的作用下發(fā)生消除反應，最后在還原劑的作用下發(fā)生還原反應，生成外消旋化合物。本發(fā)明所述的方法能夠?qū)?S)?5?氯?2?(5?甲基?[1,4]二氮雜環(huán)庚?1?基)?苯并噁唑外消旋，經(jīng)手性拆分后生成(R)?5?氯?2?(5?甲基?[1,4]二氮雜環(huán)庚?1?基)?苯并噁唑，用于蘇沃雷生的制備，從而實現(xiàn)(S)?5?氯?2?(5?甲基?[1,4]二氮雜環(huán)庚?1?基)?苯并噁唑中間體的再利用。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體地，涉及一種蘇沃雷生中間體的消旋化方法。

背景技術

蘇沃雷生(英文名：Suvorexant)：是美國默沙東公司開發(fā)的一種食欲素受體Ⅰ(OX1R)和食欲素受體Ⅱ(OX2R)抑制劑，臨床上用于治療失眠，蘇沃雷生的化學名為：[(7R)-4-(5-氯-2-苯并惡唑基)六氫-7-甲基-1H-1,4-二氮雜-1-基][5-甲基-2-(2H-三唑-2-基)苯基]甲酮，結(jié)構(gòu)式如下所示。

在制備蘇沃雷生過程中，構(gòu)建(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑化合物(如下式B所示)是合成路線中的關鍵，

然而在構(gòu)建(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑化合物過程中，常常產(chǎn)生副產(chǎn)物(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑化合物(如下式I所示)，在制備蘇沃雷生過程中通常將副產(chǎn)物(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑化合物作為廢物直接排放掉，從而大大降低了蘇沃雷生的制備效率和產(chǎn)率，造成資源的浪費。

在蘇沃雷生的制備過程中，如何實現(xiàn)副產(chǎn)物(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑化合物的再利用，尤其是將(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑化合物經(jīng)手型改性生成(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑化合物具有非常重要的意義，目前尚未關于(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑轉(zhuǎn)變未(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑文獻報道。

因此，本領域需要開發(fā)一種將(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑轉(zhuǎn)變?yōu)?R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種將(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑轉(zhuǎn)變?yōu)?R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑的方法，用于蘇沃雷生的制備，從而實現(xiàn)蘇沃雷生生產(chǎn)過程中(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑的再利用。

本發(fā)明的第一方面，提供一種如式I所示的(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-苯并噁唑化合物的消旋化方法，包括步驟：

(1)式I化合物與氯代試劑發(fā)生氯代反應，形成式II化合物；

(2)在堿的作用下，式II化合物發(fā)生消除反應，形成式III化合物；

(3)在還原劑的作用下，式III化合物發(fā)生還原反應，生成外消旋化式IV化合物。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述的氯代反應是在醇類溶劑中進行,所述的醇類選自下組：甲醇、乙醇、異丙醇，或其組合。