[發明專利]一種艾司奧美拉唑鈉及其包含其的凍干制劑在審
| 申請號: | 201811255452.9 | 申請日: | 2018-10-26 |
| 公開(公告)號: | CN109456306A | 公開(公告)日: | 2019-03-12 |
| 發明(設計)人: | 李立忠;王勇;吳志;蘇志強;昝建強;李海嬌;何海忠;王佳佳 | 申請(專利權)人: | 山西普德藥業有限公司 |
| 主分類號: | C07D401/12 | 分類號: | C07D401/12;A61K31/4439;A61K9/19;A61P1/04 |
| 代理公司: | 北京鼎佳達知識產權代理事務所(普通合伙) 11348 | 代理人: | 候蔚寰 |
| 地址: | 037000 山西省*** | 國省代碼: | 山西;14 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | 奧美拉唑鈉 艾司 制備 凍干制劑 合成 制備工藝 中間步驟 質量控制 操控 粗制 精制 安全 分解 保證 | ||
1.一種艾司奧美拉唑鈉,其特征在于,其制備方法包括如下步驟:
1)中間體的合成:反應釜中加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽和2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑以甲醇為溶劑,攪拌溶解后,加入氫氧化鈉水溶液,升溫至回流后,再次滴加氫氧化鈉水溶液,回流反應后,冷卻至室溫后,抽濾,減壓蒸餾,然后加入水和二氯甲烷萃取,攪拌分層,將水層再用二氯甲烷二次萃取;合并二氯甲烷層,加入無水硫酸鈉干燥、抽濾、二氯甲烷洗滌濾餅,減壓蒸餾二氯甲烷后,再用乙腈攪拌溶解析晶,后過濾,真空干燥得到中間體;
2)艾司奧美拉唑鈉的合成:將中間體用甲苯溶解,加熱,然后加入D-(-)-酒石酸二乙酯,再加入水攪拌,然后加入鈦酸四異丙酯,繼續保溫攪拌,降溫,加入N,N-二異丙基乙胺攪拌,滴加過氧化氫異丙苯,攪拌,加入氨水和純化水萃取分層,再用,氨水提取反應液兩次,合并氨水層,用甲苯,洗滌一次,純化并蒸發溶劑,得到艾司奧美拉唑鈉半成品;
3)艾司奧美拉唑鈉的粗制:艾司奧美拉唑鈉半成品用甲醇溶解,然后加入氫氧化鈉,室溫攪拌2小時,活性炭攪拌吸附脫色;過濾,取濾液蒸發濃縮,加入丙酮攪拌回流30分鐘,降至室溫過濾,丙酮淋洗,真空干燥得到白色固體為艾司奧美拉唑鈉粗品;
4)艾司奧美拉唑鈉的精制:艾司奧美拉唑鈉粗品加入無水乙醇溶解,室溫活性炭吸附脫色,過濾,將濾液減壓濃縮蒸干,加入,丙酮攪拌回流約30分鐘,低溫冷卻液循環降溫至10-20℃,保溫析晶,過濾,將濾渣用丙酮淋洗,然后真空干燥得艾司奧美拉唑鈉。
2.根據權利要求1所述的一種艾司奧美拉唑鈉,其特征在于,所述步驟1中2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽、2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑與氫氧化鈉的摩爾比為1:1:2。
3.根據權利要求2所述的一種艾司奧美拉唑鈉,其特征在于,所述步驟2)中,中間體、D-(-)-酒石酸二乙酯、鈦酸四異丙酯、N,N—二異丙基乙胺、和異丙苯過氧化氫之間的摩爾比為1:0.6:0.3:0.3:0.9。
4.根據權利要求2所述的一種艾司奧美拉唑鈉,其特征在于,所述步驟3)中艾司奧美拉唑鈉半成品與氫氧化鈉的摩爾比為1:0.61。
5.根據權利要求2所述的一種艾司奧美拉唑鈉,其特征在于,所述步驟4)中艾司奧美拉唑鈉粗品與無水乙醇的質量比為1:10。
6.根據權利要求2所述的一種艾司奧美拉唑鈉,其特征在于,所述步驟1中滴加完畢后保持55-65℃回流2小時,所述減壓蒸餾的溫度為40℃,所述溶解析晶的時間為6小時,所述真空干燥的溫度為35℃,時間為4小時。
7.根據權利要求2所述的一種艾司奧美拉唑鈉,其特征在于,所述步驟2中,加熱溫度為50-55℃,加水后的攪拌時間為30分鐘,加入鈦酸四異丙酯后的攪拌時間為40分鐘,加入N,N-二異丙基乙胺后的攪拌時間為5分鐘,過氧化氫異丙苯的滴加時間為20分鐘,滴加后的攪拌時間為1小時。
8.根據權利要求2所述的一種艾司奧美拉唑鈉,其特征在于,所述步驟3)中,攪拌時間為2小時,吸附時間為30分鐘,蒸發濃縮溫度為50-55℃,回流時間為30分鐘,真空干燥溫度為35℃,真空干燥時間為3小時。
9.根據權利要求2所述的一種艾司奧美拉唑鈉,其特征在于,所述步驟4)中吸附時間為30分鐘,蒸發濃縮溫度為50℃回流時間為30分鐘,析晶時間為5小時,真空干燥溫度為35℃,真空干燥時間為6小時。
10.一種包含艾司奧美拉唑鈉的凍干制劑,其特征在于,包含權利要求1-9任一所述的艾司奧美拉唑鈉,其制備方法包括如下步驟:
5-1)在濃配罐中加入總體積90%左右降溫后的注射用水,加入依地酸二鈉和艾司奧美拉唑鈉,攪拌使充分溶解;
5-2)用0.5mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值為11.3±0.1,攪拌均勻,加入用注射用水潤濕的0.05%g/ml的活性炭,攪拌吸附15分鐘后,用0.45μm聚丙烯濾芯脫炭過濾,
5-3)補加剩余的注射用水,用0.5mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值為11.3±0.1之間得到藥液;
5-4)檢測合格后,將步驟5-3中的藥液由稀配罐經0.22μm聚醚砜濾芯過濾至儲液罐,儲液罐藥液經雙級0.22μm聚醚砜濾芯精濾至灌裝間的藥液接收罐中進行灌裝;
5-5)冷凍干燥:
預凍:將制品降溫至-40℃,保溫2小時,
一次干燥:將樣品經4小時緩慢升溫至-10℃,并在-10℃下保溫12小時,再經過1小時升溫至0℃,
二次干燥:將樣品經4小時緩慢升溫至30℃(4小時),并在30℃下保溫4小時,再在30℃極限真空干燥2小時。
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