本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種包含奧利司他的納米微球及其制備方法和用途。本發明通過將奧利司他與共聚物混合制成納米微球，使其可以溶于水溶液中，制備成口服劑或注射劑，并且克服了奧利司他口服生物利用率低的缺陷，提高生物利用度至75％以上，對肝細胞癌BEL?7402細胞株與胃癌BGC?823細胞株的抑制率高達20％以上，可廣泛應用于腫瘤治療。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種包含奧利司他的納米微球及其制備方法和用途。

背景技術

脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase，FAS)是脂肪酸合成的關鍵酶，該酶在正常細胞組織中處于低表達低活性的狀態，而在乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、視網膜母細胞瘤等腫瘤組織具有較高的表達水平，因此，當前FAS被廣泛認為是一個較理想的抗腫瘤治療靶點。

奧利司他(Orlistat)是上個世紀九十年代末在歐美上市、本世紀初在中國上市的脂肪酶抑制劑類減肥藥，具有脂肪酶抑制劑的活性，因此該藥的抗腫瘤作用近年來越來越受到關注。陳少波等人(陳少波,張厚德.奧利司他抗腫瘤的研究進展[J].醫學綜述,2015,21(15):2735-2737.)通過藥理學試驗發現，奧利司他可通過以下途徑發揮其抗腫瘤作用：①直接作用于FAS；②干擾磷酯生物膜功能和新陳代謝、誘導細胞周期阻滯，抑制腫瘤細胞增殖；③阻斷細胞信號傳導通路、調控基因與相關蛋白，誘導腫瘤細胞凋亡；④抑制腫瘤血管形成、抑制腫瘤細胞偽足形成、調控黏附分子的表達，抑制腫瘤的侵襲與轉移；⑤逆轉腫瘤細胞的耐藥性等。

但奧利司他作為抗腫瘤藥物面臨以下兩個技術難題：①常規口服制劑中的奧利司他生物利用度極低(2％)，使其無法通過口服給藥用于腫瘤的治療；②奧利司他在水中的溶解度極低(0.001g/100ml)，無法制成液體制劑通過注射給藥用于腫瘤的治療。

納米技術自其興起以來，被醫藥科技人員密切關注，并應用于藥物載體領域，具有以下特點：①載藥微球的粒徑在10～1000nm范圍內，比表面積顯著增大；②增加藥物溶解度；③提高口服藥物的溶出速率；④增強載藥粒子(口服)的胃腸道黏膜黏附性；⑤增強口服藥物的胃腸道穩定性；⑥增強載藥粒子在起效部位或吸收部位的停留時間及面積；⑦增強藥物的跨越黏膜屏障能力；⑧提高藥物的口服生物利用度；⑨某些口服納米給藥系統還有緩釋、控釋、靶向功能等。

中國專利申請CN107412196A公開了一種奧利司他納米微球及其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應用，所述納米微球由奧利司他和載藥材料混合組成，所述載藥材料為聚乙二醇-聚己內酯(mPEG-PCL)，該微球改變了奧利司他的疏水性質，并提高納米微球對非小細胞肺癌A549、人乳腺癌細胞MCF7與人神經母瘤細胞SH-SY5Y的抗腫瘤活性。Bhargava-ShahA等人(Orlistat and antisense-miRNA-loaded PLGA-PEG nanoparticles for enhancedtriple negative breast cancer therapy，(Bhargava-Shah A etc，(Nanomedicine(Lond).2016,11(3):235-47))公開了一種以PLGA-PEG為載體的納米微球，該納米微球顯著提高了奧利司他對三陰性乳腺癌細胞的抗腫瘤活性。但上述兩種含有奧利司他的納米微球的口服生物利用度均無法滿足疾病治療的需求，且對胃癌和肝癌細胞的生長抑制率均較低。

因此，迫切需要一種口服生物利用度高、可顯著抑制胃癌和肝癌細胞生長的包含奧利司他的納米微球。

發明內容

本發明旨在提供一種口服生物利用度高、可顯著抑制胃癌和肝癌細胞生長的包含奧利司他的納米微球及其制備方法和用途。

為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種包含奧利司他的納米微球，包括奧利司他和具有式(Ⅰ)結構的共聚物，所述奧利司他與共聚物的質量比為1:(1～10)；