本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種曲美他嗪緩釋片及其制備方法。該緩釋片包括片劑薄膜包衣用包衣材料和由其包衣的片芯，片芯包括微丸和輔料，微丸從內至外依次包括載藥包衣層、緩釋包衣層和保護包衣層，載藥包衣層包括曲美他嗪和載藥微丸包衣用粘合劑，緩釋包衣層包括緩釋微丸包衣用包衣材料、致孔劑、增塑劑和抗粘劑，保護包衣層包括保護微丸包衣用包衣材料和保護微丸包衣用增塑劑，輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑。該緩釋片由于在緩釋層之外又包裹了保護層，解決了微丸在壓片過程中易出現的因緩釋層遭到破壞而導致的緩釋能力下降以及因流動性過剩而導致的含量均勻度不合格等問題，同時解決了易溶性藥物曲美他嗪在水中存在的突釋問題。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及曲美他嗪緩釋片的制備工藝。

背景技術

心絞痛是一種常見的心血管疾病，是由于冠狀動脈粥樣硬化、狹窄，導致冠狀動脈供血不足，心肌暫時缺血與缺氧所引起的，以心前區疼痛為主要臨床表現的一組綜合征，是發生率最高的冠心病的一種，嚴重威脅著人類的健康和生活。其主要分為穩定型心絞痛和不穩定型心絞痛。心絞痛可在24小時任何時間發作，但以清晨至上午居多，變異性心絞痛多在夜間定時發作。因此，要求治療藥物在24h內可以一直維持有效治療濃度，以保證治療的有效性、安全性和穩定性。鹽酸曲美他嗪屬于其他類抗心絞痛心血管藥物，是第一個作用于心肌細胞代謝、通過使心臟能量代謝合理化發揮直接細胞保護作用而廣泛應用于抗心絞痛的藥物。

曲美他嗪口服后吸收迅速，半衰期相對較短[t_1/2＝(6.0±1.4)h]，曲美他嗪濃度可在24h內穩定，且在給藥期間(15d)濃度可維持相對不變。單次口服曲美他嗪20mg，1.8h達到血漿濃度峰值，血漿濃度峰值為53.6μg/L，濃度時間曲線下面積可達508.9μg/(h·L)。每次口服曲美他嗪20mg，每日2次，連服15d后，血漿濃度峰值可達到84.8μg/L，濃度時間曲線下面積可達831.4μg/(h·L)。曲美他嗪生物利用度高，可達88.7％，蛋白結合率約為16％，血漿分布容積為318.6L，清除半衰期為6h，80％藥物從腎臟排泄(其中62％為原形)，總清除率為37.45L/h。曲美他嗪不影響心臟的血流動力學，犬的動物實驗表明靜脈注射0.25-1.0mg曲美他嗪對心率、血壓、心排血量及左室壓力均無明顯影響。

普通曲美他嗪片每日單次服用劑量為20mg，每天至少需服用3次，故體內的血藥濃度容易出現“峰谷”現象，有效血藥濃度維持時間短，毒副作用大，患者依從性差。

2010年施維雅(天津)制藥有限公司在國內正式上市銷售鹽酸曲美他嗪緩釋片，英文名稱Trimetazidine Dihydrochloride Modified Release Tablets，活性成分為鹽酸曲美他嗪，規格35mg/片，商品名萬爽力，每天服藥2次。口服5小時后達到最大濃度，血藥濃度不低于75％的時間超過24小時，60小時達到穩態。減少服用次數，提高患者順應性。

專利CN00138060.5提供了口服給藥后能夠長時間釋放曲美他嗪的基質片，其特征在于基質片中不含有疏水性成分并且長時間釋放是通過與占片劑總重25-50％的羥丙甲纖維素(HypromelloseCellulose，HPMC)混合進行控制。片劑中曲美他嗪二鹽酸鹽占片劑總重15-30％，粘合劑PVP占片劑總重3-12％，稀釋劑CaHPO₄·2H₂O占片劑總重25-75％，其余是潤滑劑硬脂酸鎂和流動劑無水膠態SiO₂，采用濕法造粒。

專利CN95103558.4公開了口服延緩釋放的曲美他嗪藥物組合，通過貯存庫系統來確保曲美他嗪的控制釋放，所述系統選自EC和聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物和增塑劑乙酰基檸檬酸三丁酯的混合物形成膜，該膜包裹著藥片或藥丸小顆粒。

專利ZL200610166205.2公開曲美他嗪緩釋微丸及其制備方法，提供了含藥丸芯控制藥物釋放的薄膜衣層的重量比為20：1-5：1，丸芯中曲美他嗪的含量是10-60％，主要采用擠出滾圓法制備丸芯，流化床進行緩釋包衣。