在本發(fā)明一實施例中，提供脂聯(lián)素受體中激動劑肽和脂聯(lián)素受體之間的親和度增加，從而能夠有效激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化的用于脂聯(lián)素受體的激動劑肽。并且，在本發(fā)明一實施例中，提供使2型糖尿病治療劑具有的副作用最小化，同時功效優(yōu)于現(xiàn)有治療劑的治療劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明全面涉及藥學(xué)、細胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的領(lǐng)域，更詳細地涉及對用于治療2型糖尿病的脂聯(lián)素受體起作用的激動劑肽。

背景技術(shù)

糖尿病是一種具有高血糖癥(hyperglycemia)癥狀的嚴重的代謝性疾病，由胰島素分泌問題引起，例如由于遺傳、環(huán)境原因引起的胰島素分泌和抵抗性降低，或者胰島素功能異常，血液中的葡萄糖不能轉(zhuǎn)移或儲存到細胞中而在血液中過度增加，使得血糖的數(shù)值遠高于正常人。糖尿病大致分別1型糖尿病(Type 1Diabetes：T1)、2型糖尿病(Type2Diabetes)、妊娠糖尿病(Gestational Diabete)。

尤其，與本發(fā)明相關(guān)的2型糖尿病占韓國糖尿病患者中的大多數(shù)，與主要發(fā)生在兒童中的1型糖尿病不同，主要發(fā)生在成人中，是由體內(nèi)分泌的胰島素量不足以能夠起到適當功能，或者由不響應(yīng)胰島素的細胞的胰島素抵抗性引起的。

可通過減肥、健康飲食、充分的運動、持續(xù)的血糖檢查來調(diào)節(jié)糖尿病癥狀，但是，由于該疾病是一種進行性疾病，最初可用藥物來調(diào)節(jié)，但癥狀逐漸地惡化，最終需要施用胰島素注射。在已知超重和肥胖的人的情況下，由于從體內(nèi)分泌的化學(xué)物質(zhì)使心血管或代謝系統(tǒng)不穩(wěn)定，相對于正常體重的人患2型糖尿病的風(fēng)險更高?；?型糖尿病的風(fēng)險隨年齡增長而增加，但這可歸因于體重增加和物理運動量減少。

現(xiàn)有糖尿病治療劑可分為胰島素制劑、砜尿素系列藥物、噻唑烷二酮(TZD)系列藥物、雙胍類系列藥物、α-葡萄糖苷酶(α-Glucosidase)抑制劑、格列奈類、腸降血糖素類似物(Incretin mimetics)、二肽基肽酶4(DPP-IV)抑制劑等。診斷為糖尿病后，在運動或飲食療法失敗的情況下，糖尿病的治療一般參照美國糖尿病協(xié)會(ADA：American DiabetesAssociation)的方針使用抗糖尿病治療劑的單獨或聯(lián)用給藥療法，第一次選擇的藥劑是雙胍(biguanide)類的二甲雙胍(metformin)，第二次、第三次藥劑是磺脲(sulfonylurea)類、格列奈(glinide)類、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)及二肽基肽酶4抑制劑(DPP4inhibitors)等，之后使用胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)激動劑(agonist)注射劑或胰島素(insulin)注射劑。

自1957年以來，屬于雙胍(Biguanides)的苯乙雙胍(phenfomin)和二甲雙胍(metformin)被用作糖尿病治療劑。但是，由于苯乙雙胍具有乳酸酸中毒的副作用，而在許多國家已被禁用，二甲雙胍作為2型糖尿病治療劑，在當今世界上使用最廣泛。二甲雙胍降低血糖值，但不會引起低血糖或促進胰島素分泌。而且，二甲雙胍對體重沒有影響，或者具有輕微的減肥效果，并且對血漿脂質(zhì)具有良好的效果。二甲雙胍療法的主要副作用出現(xiàn)在消化道上。每日服用2550mg的二甲雙胍的患者會經(jīng)歷腹部不適、腹部膨脹和金屬食欲等。

作為高血脂癥治療劑，衍生自具有輕微的降血糖作用的安妥明(clofibrate)的噻唑烷二酮(TZDs)系列藥物作為糖尿病治療劑具有降血糖作用和輕微的高血脂癥治療效果。噻唑烷二酮降低胰島素抵抗性，增加由胰島素引起的血糖消耗，并通過肌肉和脂肪中的血糖利用率增加和肝中的血糖生成抑制來調(diào)節(jié)血糖值。噻唑烷二酮是過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的配體(ligand)，過氧化物酶體增殖物激活受體γ是一種調(diào)節(jié)參與脂肪細胞的分化和脂蛋白代謝的多個基因，若噻唑烷二酮激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ，則脂肪細胞發(fā)生分化，脂肪細胞中的血糖利用和胰島素抵抗性得到改善。已知，由于過氧化物酶體增殖物激活受體γ在肌肉細胞中以非常少的量表達并且不在肝細胞中表達，所以噻唑烷二酮改善肌肉中的胰島素抵抗性是通過脂肪細胞中的作用的間接效果。噻唑烷二酮系列藥物的主要副作用是體重增加和水腫等。