技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種氮雜季碳螺環(huán)化合物的新用途。

技術(shù)背景

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又被稱為早老年癡呆，是由多個條件引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的慢性破裂及衰退進(jìn)而產(chǎn)生的以近期記憶障礙為主要癥狀的神經(jīng)退行性疾病，在眾多的退行性癡呆癥中以阿爾茨海默氏病最為常見及流行。德國醫(yī)生Alois Alzheimer在1906年首次發(fā)現(xiàn)此疾病，故該病被命名為“Alzheimer’s Disease”。主要發(fā)生于老年及老年前期，患者的臨床表現(xiàn)首先為近期記憶功能障礙，繼而產(chǎn)生持續(xù)性的智能減退、喪失判斷推理能力甚至喪失日常自理能力等，而且多有家族史。當(dāng)今社會，伴隨著人們生活水平的提高以及人均壽命的增加，社會逐漸老齡化，老年人口不斷增加，老年性癡呆癥的發(fā)病數(shù)量以及發(fā)病比率也相對以前有所上升，老年癡呆癥和心血管疾病以及惡性腫瘤一起成為了嚴(yán)重威脅老年人并可能致殘、致死的三大疾病。不僅會給個人、家庭帶來沉重的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至?xí)o醫(yī)療衛(wèi)生保健系統(tǒng)、社會及全球的經(jīng)濟(jì)造成巨大負(fù)擔(dān)。

膽堿能損傷學(xué)說的觀點(diǎn)主要認(rèn)為AD患者在發(fā)病的過程中，大腦內(nèi)會出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)元的丟失，從而引起突觸部位的乙酰膽堿水平的下降，進(jìn)一步影響到患者的注意力和記憶力。因?yàn)槟憠A酯酶在生物神經(jīng)傳導(dǎo)過程中會起關(guān)鍵性的作用,另外,在膽堿能突觸之間，該酶通過降解乙酰膽堿，并且會終止神經(jīng)遞質(zhì)對突觸后膜的興奮傳導(dǎo)作用，從而能保證神經(jīng)信號在生物體內(nèi)的正常傳遞，從而起到治療AD的作用。

乙酰膽堿酯酶抑制劑是當(dāng)前治療AD的一線用藥，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的四種乙酰膽堿酯酶抑制劑為他克林、多奈哌齊、加蘭他敏和利斯的明，他們對AD有較好的治療作用，但僅限于早期AD。因此開發(fā)新型的 AD治療藥物受到了廣泛的關(guān)注

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種氮雜季碳螺環(huán)化合物作為制備治療乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種氮雜季碳螺環(huán)化合物的新用途，所述氮雜季碳螺環(huán)化合物作為制備乙酰膽堿酯酶活性抑制劑藥物的新用途；所述的氮雜季碳螺環(huán)化合物結(jié)構(gòu)式如式1所示：

式1。

進(jìn)一步的，上述的一種氮雜季碳螺環(huán)化合物的新用途，所述氮雜季碳螺環(huán)化合物作為制備治療阿爾茨海默病藥物的應(yīng)用。

進(jìn)一步的，上述的一種氮雜季碳螺環(huán)化合物的新用途，所述的氮雜季碳螺環(huán)化合物作為制備抑制乙酰膽堿酯酶活性抑制劑時，半數(shù)抑制濃度IC₅₀為 5.4μmol/L。

進(jìn)一步的，上述的氮雜季碳螺環(huán)化合物的新用途，所述的氮雜季碳螺環(huán)化合物依次通過下述步驟得的：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，10mmol化合物溶于50ml 四氫呋喃溶液中，緩慢滴加22mmol三乙胺，分兩次滴加加入然后滴加三氟甲基磺酸三甲基硅酯，第1次滴加5.05mmol，30min后再滴加5.05mmol，繼續(xù)反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢后加入冰水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，用飽和食鹽水洗滌3次，濃縮后用硅膠柱分離，得到所述氮雜季碳螺環(huán)化合物；

所述化合物A的結(jié)構(gòu)式為：

本發(fā)明方法制備的氮雜季碳螺環(huán)化合物對乙酰膽堿酯酶有很好的抑制作用，其可以作為制備抑制對乙酰膽堿酯酶新藥物的應(yīng)用，尤其可以作為制備治療阿爾茨海默病藥物的應(yīng)用，其抑制作用明顯優(yōu)于多奈哌齊。

具體實(shí)施方式

以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例說明，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的描述，但不發(fā)明不限于這些實(shí)施例。

實(shí)施例1