本發(fā)明公開(kāi)了一種具有抗腫瘤活性的氮雜環(huán)烯烴并二氮卓藥物分子及其制備方法，屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：一種新型氮雜環(huán)烯烴并二氮卓藥物分子，具有如下結(jié)構(gòu)：本發(fā)明還公開(kāi)了一種新型氮雜環(huán)烯烴并二氮卓藥物分子的制備方法。本發(fā)明通過(guò)新的方法合成了一種新型氮雜環(huán)烯烴并二氮卓類(lèi)藥物分子，反應(yīng)過(guò)程操作簡(jiǎn)單易行，原料廉價(jià)易得，反應(yīng)效率較高且重復(fù)性較好，抗腫瘤活性效果明顯。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗腫瘤活性的氮雜環(huán)烯烴并二氮卓藥物分子及其制備方法。

背景技術(shù)

苯并二氮卓類(lèi)化合物是一類(lèi)特殊的苯并氮雜稠環(huán)化合物，其衍生物是其中一個(gè)重要分支,具有極其廣泛的藥用價(jià)值和生理活性。如具有抑郁抗、抗驚厥、抗焦慮、止痛、安眠、鎮(zhèn)靜、抗神經(jīng)過(guò)敏和消炎等特性。此外，1,4-苯并二氮卓化合物是可以承載多種藥理活性的藥物分子的亞結(jié)構(gòu)，可以和多種受體結(jié)合，因此是開(kāi)發(fā)具有藥理活性的稠環(huán)類(lèi)化合物的重要原料。

本研究通過(guò)設(shè)計(jì)路線，以苯胺為原料，將氮雜環(huán)烯烴結(jié)構(gòu)引入1,4-苯并二氮卓雜環(huán)骨架上，合成了一種氮雜環(huán)烯烴并苯二氮卓化合物，并對(duì)該化合物進(jìn)行抗腫瘤活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)A549肺癌細(xì)胞、MCF-7乳腺癌細(xì)胞、HCT116人結(jié)腸癌細(xì)胞均有良好的抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種合成方法簡(jiǎn)單，分子結(jié)構(gòu)新穎的氮雜環(huán)烯烴并二氮卓藥物分子及其制備方法。

一種氮雜環(huán)烯烴并二氮卓藥物分子結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示：

一種氮雜環(huán)烯烴并二氮卓藥物分子的制備方法，其特征在于具體步驟為：

A、苯胺與特戊酰氯發(fā)生酰化反應(yīng)生成N-苯基三甲基乙酰胺；

B、N-苯基三甲基乙酰胺在NaH作用下活化鄰位氫后與4-吡啶甲醛發(fā)生加成反應(yīng)得到N-(2-(羥基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺；

C、N-(2-(羥基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺被氧化，其結(jié)構(gòu)上仲碳及所連接的羥基脫去一分子氫氣后生成羰基，得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；

D、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性條件下脫去叔丁酰基得到2-(4-吡啶酮基)苯胺；

E、2-(4-吡啶酮基)苯胺在堿性縛酸劑作用下與Boc氨基乙酰氯發(fā)生取代反應(yīng)生成N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺；

F、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺與HCl反應(yīng)，脫去Boc基團(tuán)的同時(shí)成鹽得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺鹽酸鹽；

G、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺鹽酸鹽在甲醇鈉作用下，發(fā)生酮胺縮合得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮；

H、5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮與4-氨基丁醛縮二乙醇發(fā)生氨醛縮合反應(yīng)得到

I、化合物在堿性作用下發(fā)生自身縮合得到

進(jìn)一步限定，步驟A的具體過(guò)程為：在反應(yīng)瓶中，把苯胺和三乙胺加入吡啶中，在室溫條件下，緩慢滴加特戊酰氯，滴加完后升溫至50℃反應(yīng)，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入一定量的HCl溶液，強(qiáng)力攪拌一段時(shí)間后水洗反應(yīng)液，最后在真空條件下濃縮得到N-苯基三甲基乙酰胺。