[發明專利]具有抗腫瘤活性的氮雜環烯烴并二氮卓藥物分子及其制備方法有效
| 申請號： | 201711220445.0 | 申請日： | 2017-11-29 |
| 公開（公告）號： | CN107759606B | 公開（公告）日： | 2018-12-21 |
| 發明（設計）人： | 毛伸;穆開蕊;雷艷生 | 申請（專利權）人： | 南京諾希生物科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04;A61P35/00 |
| 代理公司： | 南京眾聯專利代理有限公司 32206 | 代理人： | 顧進 |
| 地址： | 210000 江蘇省南京*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 藥物分子 氮雜環 烯烴 抗腫瘤活性 制備 技術方案要點 反應效率 醫藥合成 合成 | ||
1.一種具有抗腫瘤活性的氮雜環烯烴并二氮卓藥物分子，其特征在于其結構式為：
2.一種權利要求1所述的具有抗腫瘤活性的氮雜環烯烴并二氮卓藥物分子的制備方法，其特征在于具體步驟為：
A、苯胺與特戊酰氯發生酰化反應生成N-苯基三甲基乙酰胺；N-苯基三甲基乙酰胺在NaH作用下活化鄰位氫后與4-吡啶甲醛發生加成反應得到N-(2-(羥基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺；
B、N-(2-(羥基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺被氧化，其結構上仲碳及所連接的羥基脫去一分子氫氣后生成羰基，得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；
C、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性條件下脫去叔丁酰基得到2-(4-吡啶酮基)苯胺；
D、2-(4-吡啶酮基)苯胺在縛酸劑下與Boc氨基乙酰氯發生取代反應生成N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺；
E、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺與HCl反應，脫去Boc基團的同時成鹽得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺鹽酸鹽；
F、N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)氨基乙酰胺鹽酸鹽在甲醇鈉作用下，發生酮胺縮合得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮；
G、5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮與4-氨基丁醛縮二乙醇發生氨醛縮合反應得到
H、化合物在堿性作用下發生自身縮合得到
3.根據權利要求2所述的具有抗腫瘤活性的氮雜環烯烴并二氮卓藥物分子的制備方法，其特征在于步驟A的具體過程為：在反應瓶中，把苯胺和三乙胺加入吡啶中，在室溫條件下，緩慢滴加特戊酰氯，滴加完后升溫至50℃反應，TLC監控原料反應完全，向反應液中加入一定量的HCl溶液，強力攪拌一段時間后水洗反應液，最后在真空條件下濃縮得到N-苯基三甲基乙酰胺；把得到的N-苯基三甲基乙酰胺加入到經無水處理的溶劑中，氮氣保護反應體系，置于0℃～5℃條件下，緩慢滴加溶有NaH的溶液，保持溫度在5℃以下，滴加完后攪拌2h，把溶有4-吡啶甲醛的THF溶液緩慢滴加到反應液中，室溫條件下超聲波反應2～6h，加入一定量的冰水淬滅反應，再用乙酸乙酯萃取反應液，蒸除有機相后得到N-(2-(羥基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品，再經柱層析分離得到純品；所述的溶劑為DMF、1,4-二氧六環或THF。
4.根據權利要求2所述的具有抗腫瘤活性的氮雜環烯烴并二氮卓藥物分子的制備方法，其特征在于步驟B的具體過程為：在反應瓶中，把N-(2-(羥基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺和無機鹽氧化劑加入到DMF中，25℃～60℃超聲波反應1h～3h，TLC監控原料反應完全，過濾反應液，濾液濃縮后得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；所述無機鹽氧化劑為高氯酸鉀、次氯酸鈉或高錳酸鉀。
5.根據權利要求2所述的具有抗腫瘤活性的氮雜環烯烴并二氮卓藥物分子的制備方法，其特征在于步驟C的具體過程為：在反應瓶中，把N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺加入到乙醇和鹽酸的混合溶液中，在室溫條件下進行攪拌反應，攪拌2h后加熱至回流，繼續反應5h，TLC監控原料反應完全；真空濃縮蒸除乙醇，再用飽和碳酸鈉溶液調節反應液pH>7，再用二氯甲烷萃取反應液三次，合并有機相后濃縮得到2-(4-吡啶酮基)苯胺的粗品，再經柱層析分離得到純品。
6.根據權利要求2所述的具有抗腫瘤活性的氮雜環烯烴并二氮卓藥物分子的制備方法，其特征在于步驟D的具體過程為：在反應瓶中，把2-(4-吡啶酮基)苯胺和縛酸劑加入到THF中，緩慢滴加化合物Boc氨基乙酰氯，保持0℃～30℃超聲波反應4～8h，TLC監控原料反應完全，反應液用10％的HCl溶液洗滌，分出有機相后濃縮得到N-(2-(4-吡啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再經柱層析分離得到純品；所述縛酸劑為三乙胺或氨水。
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