技術領域

本發明屬于有機合成路線設計領域，具體涉及了一種2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法。

背景技術

2-甲氧基-4-氰基苯甲醛是一種非常重要的藥物中間體，尋求一種簡便、低廉、易工業化生產的合成方法具有重要的意義。

現有2-甲氧基-4-氰基苯甲醛相關的一些文獻和專利報道主要有：

一、中國專利CN102020587A

該方法以3-甲氧基-4-甲基苯甲酸為起始原料，通過酰氯化、酰胺化、脫水、溴代和水解等多步反應，得到2-甲氧基-4-氰基苯甲醛。該方法的弊端是溴代反應過程中，單溴代物很難完全轉化為二溴代物，導致水解反應雜質較多，另外溴代反應所用溶劑四氯化碳毒性較強，不適于工業化生產。

二、美國藥物化學雜志(Journal of Medicinal Chemistry),2002,45(12),2388-2409

該方法是一個類似的結構，從甲基通過溴代反應和水解反應變成醛基。該方法的弊端是水解反應中用到了昂貴的硝酸銀，成本高昂，不適于工業化生產。

三、美國藥物化學雜志(Journal of Medicinal Chemistry),2007,50(10)，2468-2485

合成路線一：

合成路線二：

合成路線三：

該文獻報道的幾種方法主要是專注于醛基的構造。路線一通過DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛)與芐基反應，再通過高碘酸鉀氧化，達到從甲基構造醛基的目的。該方法的弊端在于第一步反應溫度較高，不適于工業化生產。路線二通過溴代反應得到單溴代物，再和乙醇鈉、乙醇、2-硝基丙烷反應得到目標醛基化合物。該方法的弊端在于用到毒性較大2-硝基丙烷，不適于工業化生產。路線三通過溴代反應得到二溴代物，再水解得到相應的醛。該方法的弊端是水解反應中用到了昂貴的硝酸銀，成本高昂，不適于工業化生產。

發明內容

為了克服上文中所提到的不足，解決現有技術中存在的上述問題，本發明的目的在于提供一種工藝步驟簡單、生產成本低、終產品純度高且適于工業化生產的2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法，包含以下步驟：

步驟1：以4-甲基-3-甲氧基苯甲酸為原料，與酰氯化試劑于酰氯化反應溶劑中發生反應后，再于氨化反應溶劑中與氨化試劑發生反應得到4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺(Ⅰ)；

步驟2：4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺(Ⅰ)于一定溶劑中，與脫水試劑反應，得到4-甲基-3-甲氧基苯甲腈(Ⅱ)；

步驟3：于一定溶劑中，在溴化劑和催化劑的作用下，溴取代4-甲基-3-甲氧基苯甲腈(Ⅱ)的甲基上的氫得到4-溴甲基-3-甲氧基苯甲腈(Ⅲ)；

步驟4：步驟3制得的4-溴甲基-3-甲氧基苯甲腈(Ⅲ)的溴甲基在水溶性堿的參與下于水中發生水解得到4-羥甲基-3-甲氧基苯甲腈(Ⅳ)；

步驟5：4-羥甲基-3-甲氧基苯甲腈(Ⅳ)于一定溶劑中，在氧化試劑的作用下發生氧化反應得到2-甲氧基-4-氰基苯甲醛(Ⅴ)；

反應路線如下：

其中，步驟1中所述的酰氯化試劑是氯化亞砜，所用的酰氯化反應溶劑是甲苯、二甲苯、氯苯中的一種；所述的氨化試劑是氨水，所述的氨化反應溶劑是水。

其中，步驟1中4-甲基-3-甲氧基苯甲酸、酰氯化試劑、氨化試劑的摩爾量比為1:1.0～5.0:2.0～5.0；優選的摩爾比為1:3.0:3.0；酰氯化反應溫度為60～110℃；優選的溫度為80～90℃；氨化反應溫度為0～30℃；優選的溫度為15～25℃。

其中，步驟2中所述的脫水劑為氯化亞砜，所用的溶劑為甲苯、氯苯和二甲苯中的一種；4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺(Ⅰ)、脫水劑的摩爾量比為1:1.0～5.0；優選的摩爾比為1:4.0；反應溫度為45～110℃；優選的溫度為100～110℃。

其中，步驟3中所述的溴化劑為N-溴代琥珀酰亞胺，所述的催化劑為過氧化苯甲酰(BPO)，所用的溶劑為氯苯、四氯化碳和1,2-二氯乙烷中的一種；4-甲基-3-甲氧基苯甲腈(Ⅱ)、溴化劑、催化劑的摩爾量比為1:1.0～2.0:0.01～0.03；優選的摩爾比為1:1.8:0.03；反應溫度為65～100℃；優選的溫度為80～100℃。