[發明專利]一種ACAT1基因干擾的嵌合抗原受體T細胞有效
| 申請號： | 201710861975.7 | 申請日： | 2017-09-21 |
| 公開（公告）號： | CN109321587B | 公開（公告）日： | 2022-06-28 |
| 發明（設計）人： | 江文正;蘇瓊;胡雪菲;何聰 | 申請（專利權）人： | 華東師范大學;上海邦耀生物科技有限公司 |
| 主分類號： | C12N15/62 | 分類號： | C12N15/62;C12N15/861;C12N15/867;C12N5/10;A61P35/00;C12N15/113 |
| 代理公司： | 上海一平知識產權代理有限公司 31266 | 代理人： | 肖艷;崔佳佳 |
| 地址： | 200041 *** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 acat1 基因 干擾 嵌合 抗原 受體 細胞 | ||
1.一種核酸構建物，其特征在于，所述核酸構建物的結構如下式A或式B所示：
B1-Z-B2 A
B2-Z-B1 B
式中，
各“-”獨立地為鍵或核苷酸連接序列；
B1為第一表達盒，所述的第一表達盒用于表達抑制ACAT1基因表達的干擾RNA；
B2為第二表達盒，所述的第二表達盒用于表達嵌合抗原受體；
Z為任選的間隔序列，所述干擾RNA針對的靶序列如SEQ ID NO.: 1所示，所述的干擾RNA的序列如SEQ ID NO.: 2和3所示。
2.如權利要求1所述的核酸構建物，其特征在于，所述嵌合抗原受體的結構如下式C所示：
L－scFv－H－TM－C－CD3ζ C
式中，
各“－”獨立地為連接肽或肽鍵
L為任選的信號肽序列；
scFv為抗原結合結構域；
H為絞鏈區；
TM為跨膜結構域；
C為共刺激信號受體酪氨酸激活基序；
CD3ζ為源于CD3ζ的胞漿信號傳導序列。
3.如權利要求2所述的核酸構建物，其特征在于，所述的L為選自下組的蛋白的信號肽：CD8、GM-CSF、CD4、CD137、或其組合。
4.如權利要求2所述的核酸構建物，其特征在于，所述scFv為靶向選自下組抗原的抗體單鏈可變區序列：CD19、CD20、CD22、CD123、CD47、CD138、CD33、CD30、mesothelin、EGFR、GPC3、BCMA、ErbB2、NKG2D ligands、LMP1、EpCAM、VEGFR-1、Lewis-Y、ROR1、Claudin18.2、或其組合。
5.如權利要求4所述的核酸構建物，其特征在于，scFv為靶向CD19的抗原結合結構域。
6.如權利要求2所述的核酸構建物，其特征在于，所述的嵌合抗原受體的序列如SEQ IDNO.: 12所示。
7.一種載體，其特征在于，所述的載體含有權利要求1所述的核酸構建物。
8.一種宿主細胞，其特征在于，所述的宿主細胞中含有權利要求7所述的所述的載體或染色體中整合有外源的權利要求1所述的核酸構建物，所述細胞為T細胞。
9.一種細胞制劑，其特征在于，所述細胞制劑含有嵌合抗原受體細胞，所述的嵌合抗原受體細胞含有權利要求7所述的所述的載體或染色體中整合有外源的權利要求1所述的核酸構建物。
10.如權利要求9所述的細胞制劑，其特征在于，所述的嵌合抗原受體細胞的ACAT1基因表達受抑制。
11.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有藥學上可接受的載體以及權利要求1所述的核酸構建物、權利要求7所述的載體、或權利要求8所述的細胞。
12.一種權利要求1所述的核酸構建物、權利要求7所述的載體、權利要求8所述的細胞、或權利要求9所述的細胞制劑、或權利要求11所述的藥物組合物的用途，其特征在于，用于制備抑制腫瘤細胞的藥物或制劑。
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