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本發明涉及一種制備方法，具體地說，是一種抗腫瘤藥物4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(索拉非尼，Sorafenib)的β-環糊精(β-Cyclodextrin)包合物及其制備方法。

背景技術

索拉非尼化學名稱為：4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃，分子量為464.82，分子結構如式Ⅰ所示：

索拉非尼是由德國Bayer和Onxy公司研發的抗腫瘤口服多激酶抑制劑，用于治療不能實施手術的肝癌、腎細胞癌和甲狀腺癌。索拉非尼具有抑制腫瘤細胞生長和血管生成的雙重抗腫瘤作用，通過抑制腫瘤細胞靶部位A-RAF、B-RAF、V600EBRAF、C-RAF、FLT3、c-KIT、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-β激酶的空間構型而改變其磷酸化機制，抑制激酶活性，進而干擾腫瘤細胞的RAF/RAF/MEK/ERK和VEGF信號通路，達到抑制腫瘤細胞增殖和遏制血管生成的效果。索拉非尼作為一種多靶點抗腫瘤藥物，對腫瘤細胞的選擇性較強，在癌癥治療中優勢明顯，目前應用廣泛的藥劑形式為甲苯磺酸索拉非尼(商品名稱：多吉美)，于2005年獲批美國FDA，于2006年獲批進入中國。

索拉非尼在水中溶解度極小(幾乎不溶)且腸胃滲透性較高，被列為BCS(Biopharmaceutics classification system)Ⅱ類藥物。目前索拉非尼制劑的口服相對生物利用度較低(約為38％～49％)，口服劑量較大(400mg/次，2次/天)，長期服用具有一定的副作用。因此，改善索拉非尼制劑的溶出度，提高口服生物利用度，降低毒副作用具有重要意義。

β-環糊精(β-cyclodextrin)，分子式為C₄₂H₇₀O₃₅，分子結構如式Ⅱ所示。

β-環糊精是一種環狀低聚糖化合物，含有7個D-吡喃葡萄糖單元，其分子構型呈微錐形圓環，具有外緣親水，內腔疏水的特點。β-環糊精的空腔可包合眾多客體分子，形成主客體包合物(Host-Guest Complex)，引起客體分子物理、化學、生物學等性質的改變，是FDA批準的醫藥輔料和食品添加劑。某些難溶性藥物分子作為客體經包合后，溶解度和分散性顯著提高，同時由于β-環糊精外部的多羥基親水性提高了藥物的生物相容性，另外β-環糊精的天然可酶解性也使得被包合藥物的緩釋作用得到改善。

鑒于索拉非尼的超低溶解性，原研公司將其制備成鹽型(對甲苯磺酸索拉非尼，商品名“多吉美”)，以期改善其溶解性。但對甲苯磺酸索拉非尼的溶解性仍極差，在水中幾乎完全不溶，生物利用度仍有待提高(38-49％，相對于口服劑量100-400mg)，而且甲苯磺酸索拉非尼呈強酸性(pH<2)，對于口服藥物來說，酸性強會產生明顯的腸胃刺激。目前針對索拉非尼的研究主要集中于索拉非尼對甲苯磺酸鹽的制備(WO0041698、WO2006034796、CN101052619)及不同晶型(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ)的制備(WO0042012、WO2006034797、CN101065360)。

中國專利CN102145175公開了一種甲苯磺酸索拉非尼-羥丙基-β-環糊精包合物及其制備方法，采用羥丙基-β-環糊精作為主體分子對甲苯磺酸索拉非尼進行包合，但所形成的包合物結構表征不充分，僅公開了包合物的差示掃描量熱曲線，因此對是否真的形成了包合物不能確定。另外，CN102145175對包合物性質的研究極少，僅公開了其在水中的平衡溶解度，而且溶解性研究表明，在投料比為1：1的時候，該包合物相比于甲苯磺酸索拉非尼的溶解性幾乎沒有提升(1.1倍)。因此，制備溶解性更好，生物利用度更高的索拉非尼制劑形式，并對其進行清晰的結構和性質表征具有重要的實用價值。

發明內容