技術領域

本發明涉及一種特異性抗人PCSK9的抗體及其應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

高膽固醇血癥，特別是低密度脂蛋白膽固醇的升高，與動脈粥樣硬化的發生和發展密切相關。流行病學調查發現血脂異常，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）持續偏高是誘發和促進動脈粥樣硬化發生、發展的重要危險因素，與缺血性心腦血管疾病密切相關，嚴重威脅著人類健康。

目前臨床上廣泛應用的降脂藥物是他汀類藥物（Statins）。他汀類藥物主要通過抑制內源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶的活性，抑制細胞內羥甲戊酸代謝途徑，致使細胞內的總膽固醇合成減少，調節肝細胞表面低密度膽固醇受體的數量和活性，增加血清中膽固醇的清除數量，進而降低總膽固醇的水平。但是，他汀類藥物會引起肝臟酶異常，導致橫紋肌溶解，且臨床上存在著部分他汀類藥物不耐受的患者。因此，開發他汀類藥物以外的新型的降脂藥物具有重要的意義。

近年來，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（Proprotein convertase subtilisin /kexin type 9，PCSK9）蛋白逐漸成為了治療高膽固醇血癥的重要靶點。PCSK9是2003年發現的一個脂質代謝調節基因，它屬于哺乳動物前蛋白轉化酶（PC）枯草溶菌素蛋白家族。人類PCSK9基因定位于染色體1p32.3，全長為29 kb，由12個外顯子構成，編碼區約為2 kb，編碼包含692個氨基酸殘基的PCSK9酶原，其結構可分為信號肽、前結構域、催化結構域和羧基末端結構域四個部分。PCSK9在肝臟、腎臟、腦組織以及空回腸等多種組織中有表達。PCSK9的作用靶標是低密度脂蛋白受體（Low Density Lipoproteinreceptor，LDLR）。PCSK9合成分泌后與細胞膜上的LDLR結合并內吞，再進入溶酶體LDLR被降解，PCSK9正是通過在蛋白水平降解肝細胞表面LDLR，調節血漿低密度脂蛋白膽固醇（Low-density lipoproteincholesterol，LDL-C）水平，致使肝臟血脂清除能力下降，從而導致了高膽固醇血癥。

研究發現，PCSK9存在兩種突變，即功能獲得型突變和功能缺失型突變，這兩種突變均與脂質代謝異常密切相關。PCSK9功能獲得型突變，降解LDLR的功能增強，LDLR減少，血液中LDL被清除的功能減弱，LDL-C水平升高，導致高膽固醇血癥。PCSK9部分選擇性錯義突變屬于此類突變。PCSK9功能缺失型突變可導致肝細胞LDLR增多、血液中的LDL攝取、降解增加，導致低膽固醇血癥。功能缺失型突變可導致PCSK9蛋白自我裂解和分泌障礙，使得LDL-C降低80％～90％。

靶向PCSK9的治療機理主要是通過PCSK9抗體與血漿中的PCSK9結合后阻止PCSK9與LDL受體特異性結合，進而增加了肝細胞表面LDLR的水平，提升了肝臟血脂清除能力。例如，安進公司的Repatha和賽諾菲與再生元聯合研發的Praluent已于2016年上市，并且顯示出良好的治療效果。

然而，本領域技術人員仍然希望能夠開發出全人源的高親和力的靶向PCSK9的抗體。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明一方面提供了一種特異性抗人PCSK9的抗體，所述抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區具有第一氨基酸序列或與所述第一氨基酸序列有85%以上的序列同源性的序列；其中，所述第一氨基酸序列包含如SEQ ID NO. 2所示的重鏈可變區的CDR1序列、如SEQ ID NO. 3所示的重鏈可變區的CDR2序列以及如SEQ ID NO. 4所示的重鏈可變區的CDR3序列；所述輕鏈可變區具有第二氨基酸序列或與所述第二氨基酸序列有85%以上的序列同源性的序列；其中，所述第二氨基酸序列包含如SEQ ID NO. 6所示的輕鏈可變區的CDR1序列、如SEQ ID NO. 7所示的輕鏈可變區的CDR2序列以及如SEQ ID NO. 8所示的輕鏈可變區的CDR3序列。

在本發明的一個優選實施方案中，所述第一氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，并且所述第二氨基酸序列的序列如SEQ ID NO. 5。

在本發明的一個更優選實施方案中，所述重鏈可變區的序列如SEQ ID NO. 1所示，并且并且所述輕鏈可變區的序列如SEQ ID NO. 5所示。