本發(fā)明公開EGFR抑制劑在制備治療MUC1陽性腫瘤藥物中的應用，涉及靶向MUC1?EGFR?ABCB1信號通路的抑制劑與ABCB1底物化療藥物聯(lián)合用藥在制備治療MUC1陽性腫瘤藥物中的應用。本發(fā)明揭示了在宮頸癌和肺黏液表皮樣癌中，化療藥物誘導MUC1表達并激活MUC1?EGFR?ABCB1信號通路，最終導致細胞將藥物泵出膜外而產(chǎn)生耐藥的分子機制，發(fā)現(xiàn)化療的同時靶向抑制EGFR可有效抑制宮頸癌和肺黏液表皮樣癌細胞增殖、控制移植瘤的生長，并有效阻止了移植瘤的復發(fā)。提示靶向MUC1?EGFR?ABCB1信號通路的抑制劑與ABCB1底物化療藥物聯(lián)合用藥在制備治療MUC1陽性腫瘤藥物中的應用具有廣闊的前景。

技術領域

本發(fā)明屬于腫瘤治療領域，更具體地講，涉及靶向MUC1-EGFR-ABCB1信號通路的抑制劑在制備治療MUC1陽性腫瘤藥物中的應用。

背景技術

腫瘤治療往往伴隨著耐藥性和腫瘤復發(fā)，腫瘤細胞中ATP結合蛋白家族成員(ATPbinding cassette，ABCs)的過表達是腫瘤細胞獲得多藥耐藥能力而導致藥物抵抗的主要原因。ABCs是一類依賴于ATP的轉運蛋白，可選擇性將底物包括藥物從細胞內(nèi)泵出細胞外。其中ABCB1又稱P-糖蛋白或多藥耐藥蛋白1(MDR1)常被發(fā)現(xiàn)在腫瘤中過表達。用于腫瘤治療中的許多藥物如紫杉醇(Paclitaxel)、長春新堿(Vincristine)、阿霉素(Doxorubicin)和依托泊苷(Etoposide)都是ABCB1的底物。因此，ABCB1過表達是導致腫瘤產(chǎn)生耐藥的重要原因。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一種酪氨酸激酶受體蛋白，屬于ErbB家族。EGFR過表達或突變引起下游信號通路異常激活將導致細胞惡性轉化，并通過調(diào)控ATP結合蛋白家族成員ABCB1和ABCG2導致腫瘤細胞耐藥。EGFR抑制劑已廣泛用于EGFR陽性腫瘤的靶向治療，尤其是應用于由于EGFR異常激活的非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)的靶向治療。EGFR的抑制劑的治療是基于EGFR基因的過表達或者突變激活，但是在宮頸癌和肺原發(fā)黏液表皮樣癌中，EGFR的突變并不常見，因此EGFR的抑制劑尚未應用到宮頸癌和肺原發(fā)黏液表皮樣癌的治療中。

黏蛋白1(MUC1)是一種約120-225KDa的高分子量糖蛋白，MUC1基因全長約4Kb，編碼產(chǎn)物最初為單一的肽鏈形式，繼而在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中被剪切為N端亞基和C端亞基，二亞基在細胞膜上形成穩(wěn)定的異源二聚體。N端亞基約含1000-2200個氨基酸，由20個氨基酸為單位的重復序列組成，C端亞基包括58個氨基酸的胞外功能域、28個氨基酸的跨膜功能域和72個氨基酸的胞內(nèi)功能域(MUC1-CD)。MUC1廣泛表達于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等分泌型上皮細胞管腔表面，以防止細胞脫水、受外界pH變化、細菌、病毒及粉塵顆粒或污染等損傷。臨床研究發(fā)現(xiàn)在70％以上的NSCLC中，MUC1異常高表達(其表達水平達正常細胞的50-100倍)與NSCLC的惡性程度及治療預后不良呈正相關。更有臨床研究報道MUC1表達在NSCLC早期就有相關性。此外，MUC1在細胞中的異常分布即去極性表達模式亦與NSCLC的發(fā)展程度、腫瘤的大小及淋巴結的轉移密切相關。一項基于細胞系和臨床樣本的基因表達芯片研究表明，MUC1調(diào)控的基因表達模式可能作為判斷NSCLC患者預后的標志物。近期有研究報道MUC1在肺腺癌中過表達與paclitaxel耐藥相關。在宮頸癌中MUC1可獨立或者聯(lián)合其他標志蛋白作為組織學及惡性程度的鑒定指標，已經(jīng)有文獻報道在正常的宮頸鱗狀上皮細胞內(nèi)MUC1不表達，在具有炎癥的宮頸鱗癌上皮和宮頸鱗狀癌中表達，且在宮頸鱗狀癌組織中MUC1的表達與浸潤程度成正相關。同時文獻報道MUC1與MUC16一起可以共同作為宮頸腺癌預后的指標。

世界范圍內(nèi)，宮頸癌對女性而言是重要的健康問題，在女性中是第四常見腫瘤。最新統(tǒng)計全球每年新增53萬宮頸癌患者，每年有26.6萬患者死亡。85％的宮頸癌發(fā)生在發(fā)展中國家，在中國，宮頸癌情況不容樂觀，全國每年新增13.15萬的患者，死亡人數(shù)有3.3萬人。