本專利申請(qǐng)公開(kāi)了一種奧貝膽酸的制備工藝，包括以下制備步驟：AB?1—AB?2—AB?3—AB?4—AB?5—AB?6—AB?7—AB?8—AB?9—AB?10，采用該制備工藝的制備過(guò)程中的反應(yīng)條件簡(jiǎn)單高效，從而能使奧貝膽酸終產(chǎn)物的質(zhì)量可控。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種甾族化合物，具體涉及一種奧貝膽酸的制備工藝。

背景技術(shù)

奧貝膽酸屬法尼醇X受體激動(dòng)劑，通過(guò)活化法尼醇X受體，間接抑制細(xì)胞色素7A1(CYP7A1)的基因表達(dá)。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。

公開(kāi)號(hào)為WO2006/122977的專利文件中，公開(kāi)了奧貝膽酸合成工藝，但上述專利文件中公開(kāi)的合成工藝中仍然存在以下問(wèn)題：

1、在制備奧貝膽酸中間體(AB-5)的過(guò)程中，要使用到中間體(AB-4)，二異丙胺，三甲基氯硅烷，四氫呋喃等物料，這些試劑與溶劑都需要徹底干燥才能使用，且反應(yīng)條件比較苛刻，如反應(yīng)使用到正丁基鋰，反應(yīng)必須在-78℃進(jìn)行。按照上述條件進(jìn)行中試生產(chǎn)時(shí)，需要花費(fèi)大量的時(shí)間和精力去干燥所有的物料，且由于中間體(AB-4)是個(gè)油狀物體，更難將其干燥至完全無(wú)水狀態(tài)。反應(yīng)過(guò)程中要使用到大量的正丁基鋰，危險(xiǎn)系數(shù)較高。而且反應(yīng)還需要在中試設(shè)備難于達(dá)到-78℃下進(jìn)行。所以整個(gè)反應(yīng)條件都是比較苛刻的。反應(yīng)過(guò)程中一個(gè)更為棘手的問(wèn)題是：由于反應(yīng)過(guò)程是先做出二異丙胺基鋰(3當(dāng)量)，隨后加入三甲基氯硅烷(5 當(dāng)量)，再加入中間體(AB-4)(1當(dāng)量)。如果在監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)中間體(AB-4)沒(méi)有轉(zhuǎn)化完全，已經(jīng)不可能再在反應(yīng)過(guò)程中補(bǔ)加上述物料了。如果再將未反應(yīng)的中間體(AB-4) 回收，重復(fù)上述反應(yīng)條件，又要耗費(fèi)大量的時(shí)間與精力。在反應(yīng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，只有中間體 (AB-4)完全消耗才能使奧貝膽酸終產(chǎn)物的質(zhì)量可控。

2、在制備奧貝膽酸中間體(AB-8)的過(guò)程中，要使用到中間體(AB-7)，3個(gè)大氣壓的氫氣，鈀碳等物料。上述反應(yīng)的對(duì)壓力要求較高，實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有條件無(wú)法滿足使用3個(gè)大氣壓的氫氣反應(yīng)的要求。

3、在制備奧貝膽酸中間體(AB-9)的過(guò)程中，要使用到中間體(AB-8)，水和氫氧化鈉等物料。但上述反應(yīng)會(huì)呈兩相反應(yīng)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)后(24小時(shí))還有5％左右的AB-8未反應(yīng)完全。

綜上所述，雖然上述專利文件所公開(kāi)的方法能夠用于合成奧貝膽酸，但制備過(guò)程的反應(yīng)條件苛刻，而且?jiàn)W貝膽酸終產(chǎn)物的質(zhì)量難以控制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種奧貝膽酸的制備工藝，采用該制備工藝的制備過(guò)程中的反應(yīng)條件簡(jiǎn)單高效，從而能使奧貝膽酸終產(chǎn)物的質(zhì)量可控。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的基礎(chǔ)方案如下：

一種奧貝膽酸的制備工藝，包括以下制備步驟：AB-1—AB-2—AB-3—AB-4—AB-5— AB-6—AB-7—AB-8—AB-9—AB-10，其中，AB-1—AB-2：

AB-2—AB-3：

AB-3—AB-4：

AB-5—AB-6：

AB-6—AB-7：

AB-9—AB-10：

AB-4—AB-5中，包括如下步驟：

(1)于-15℃時(shí)，將三氟甲磺酸三甲基硅脂滴入溶解有AB-4、三乙胺的二氯甲烷溶液中并攪拌；