本發明公開了一種莪術醇衍生物及其制備方法和應用，結構式如下：本發明以莪術醇與甘油為原料，保留莪術醇的結構骨架，對莪術醇8位上的羥基基團進行修飾，合成了新型的具有抗癌、抗菌、抗病毒等作用的莪術醇衍生物，合成方法簡便，產物純度高。與莪術醇比較而言，本發明提供的莪術醇衍生物具有以下優點：1、較好的水溶性與脂溶性；2、高效低毒；3、穩定性高。與本發明合成的莪術醇衍生物相比較而言，本發明提供的莪術醇衍生物納米粒子具有以下優點：1、持續釋放的特性；2、生物利用度高。

技術領域

本發明涉及藥物化學和治療學領域，特別是涉及一種莪術醇衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

莪術是姜科植物蓬莪術Curcuma phaeocaulisVal.、溫郁金C.wenyujinY.H.Chenet C.Ling、廣西莪術C.kwangsiensisS.lee et C.F.Liang的干燥根莖，是一味重要的中藥材，別名為黑心姜、藍心姜、姜七，主要產于四川、福建、浙江、廣西等地，首載于《藥性論》。中醫理論認為，其味辛、苦，性溫，歸肝、脾經，具有行氣破血、消積止痛的功效。其臨床用于癥瘕積聚、經閉及心腹瘀痛、食積脘腹脹痛等癥狀。其主要成分莪術揮發油具有較好的抗腫瘤作用、抗早孕作用、抗菌作用、保肝作用以及抗炎作用等。莪術揮發油主要為倍半萜和倍半萜烯類化合物，包括莪術醇、莪術二酮、吉馬酮、β-欖香烯、呋喃二烯、莪術烯、新莪術二酮等。而莪術醇是主要的抗癌成分。

莪術醇(Curcmol)，又名莪黃醇、姜黃環氧醇，為具有半縮酮的氫化奧類化合物，由五元環和七元環并合而成，其中的七元環通過半縮酮的氧橋又形成了一個五元環和六元環，因而使得三個環的張力變小，形成了具有剛性結構的較穩定的化合物，屬于倍半萜類化合物，莪術醇的化學結構式如下：

已有研究表明：50μg/mL、100μg/mL的莪術醇作用于宮頸癌CASKI細胞24h，可阻滯細胞周期于G2/M期，并誘導部分細胞凋亡。電鏡下可見凋亡細胞及凋亡小體，且100μg/mL組細胞凋亡改變較50μg/mL組更明顯。莪術醇能明顯抑制CASKI細胞的體外增殖，且可阻滯CASKI細胞周期于G2/M期并誘導細胞凋亡。另外，莪術醇還具有抗菌、抗病毒、抗血栓、抗潰瘍、抗著床、抗早孕、抗銀屑、保肝及升白等作用。

可見，莪術醇是一種很好的天然產物，但其也存在著一些缺點：

1、莪術醇的水溶性極差，其在水中的溶解度僅為0.3％，極大地限制了實驗研究和臨床使用；

2、莪術醇的抗腫瘤效果與傳統抗腫瘤化療藥物比還是有一定差距；

3、局部注射，疼痛感較重；

4、抗腫瘤的種類存在局限性。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提出一種莪術醇衍生物及其制備方法和應用，以提高莪術醇衍生物的水溶性、脂溶性和穩定性。

基于上述目的，本發明提供的莪術醇衍生物的結構式如下：

本發明還提供一種上述莪術醇衍生物的制備方法，包括以下步驟：

以莪術醇與甘油為原料，先利用莪術醇與琥珀酸酐反應生成第一中間體，甘油與叔丁基二甲基硅氯烷反應生成第二中間體，再將第一中間體和第二中間體反應生成第三中間體，最后第三中間體脫保護反應得到目標化合物莪術醇衍生物。

在本發明的一些實施例中，所述莪術醇衍生物的制備方法包括以下步驟：

將琥珀酸酐和4-二甲氨基吡啶加入到莪術醇中，于50～80℃條件下回流反應，得到第一中間體

以甘油原料，以叔丁基二甲基硅氯烷作為保護基團，反應得到第二中間體