技術領域

本發明涉及1-甲基-β-咔啉-3-羧酸偶聯物，尤其涉及氧化還原響應型β-環糊精修飾的1-甲基-β-咔啉-3-羧酸偶聯物及其制備方法，本發明還涉及該氧化還原響應型β-環糊精修飾的1-甲基-β-咔啉-3-羧酸偶聯物在抗腫瘤中的應用，屬于1-甲基-β-咔啉-3-羧酸偶聯物的制備領域。

背景技術

惡性腫瘤是多發性疾病，對人類健康造成了嚴重危害。發展惡性腫瘤的臨床化療藥物一直是腫瘤研究的熱點之一。基于天然來源的藥物越來越受到藥物研發人員的重視。自從1841年Gobel首次從蒺藜科(Zygophyllaceae)植物駱駝蓬(Peganum harmala)中分離得到去氫駱駝蓬堿(Harmine)以來，β-咔啉類生物堿成為研究最為深入的咔啉類生物堿。β-咔啉類生物堿廣泛分布于自然界中，具有抗焦慮、抗血栓、鎮靜、抗腫瘤等廣譜的藥理活性。因此，β-咔啉類生物堿的化學結構修飾合成一直備受關注。1-甲基-β-咔啉-3-羧酸的衍生物可以通過與腫瘤細胞DNA之間通過嵌插作用而發揮其抗腫瘤作用，但是1-甲基-β-咔啉-3-羧酸作為抗腫瘤劑，其在體內溶解度低、生物利用度低以及毒副作用，影響了其作為抗腫瘤劑的臨床應用。

腫瘤臨床的化學治療通常不容易獲得滿意療效。在眾多影響因素中，抗腫瘤藥物的毒副作用至關重要。基于納米載藥體系實現對抗腫瘤藥物的智能運輸設計已成為醫藥領域的前沿學科，正逐步實現臨床醫學應用。抗腫瘤藥物在體內運輸過程中會受到氧化還原物質等內源性刺激。智能型藥物載體在外界環境刺激下導致某些物理或化學性質的顯著變化，從而產生特異性響應，改變藥物進入人體內的方式和分布、控制藥物釋放速度并將其輸送到靶器官的體系，因此可以提高藥物的治療效率，降低對正常組織和器官的侵襲。谷胱甘肽(GSH)是一種還原劑，能特異性地還原二硫鍵。研究發現，細胞內GSH的含量比細胞外液中高2～3個數量級。腫瘤組織細胞比正常組織細胞缺氧，腫瘤細胞中的GSH濃度比正常細胞高出4～7倍，呈現出還原性環境。含有二硫鍵的藥物和載體通過細胞內吞作用進入腫瘤細胞后被GSH還原，連接藥物和載體的二硫鍵斷裂生成巰基，藥物被有效地釋放。

環糊精是一類D-型吡喃葡萄糖以1,4-苷鍵首尾相連的環狀分子，具有疏水的內腔和親水的外壁。其親水外壁的羥基可以作為功能修飾的位點，而環糊精的空腔可用來與各種有機、無機和藥物分子通過疏水、范德華力等非共價鍵的包結配位作用形成超分子體系。中國發明專利(公布號CN 102952207 A)公開了以β-環糊精為藥物載體通過乙二胺為連接臂與1-甲基-β-咔啉-3-羧酸連接得到的化合物與阿霉素形成的超分子包結配合物，降低阿霉素的毒性，但并未公開該化合物對腫瘤的還原環境具有響應性應答，該化合物在6μmol/kg的高劑量下的腫瘤抑制率僅為31.60％。

因此，開發一種新的具有良好抗腫瘤活性的氧化還原響應型的1-甲基-β-咔啉-3-羧酸衍生物，通過對腫瘤還原環境的應答實現對抗腫瘤劑1-甲基-β-咔啉-3-羧酸的智能運輸，增強1-甲基-β-咔啉-3-羧酸的抗腫瘤活性，將具有重要的意義和臨床應用價值。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種氧化還原響應型環糊精修飾的1-甲基-β-咔啉-3-羧酸偶聯物，該化合物通過對腫瘤氧化還原環境的響應性應答，實現對抗腫瘤藥物1-甲基-β-咔啉-3-羧酸的智能靶向釋放，提高抗腫瘤活性。

本發明所要解決的另一個技術問題是提供一種所述氧化還原響應型環糊精修飾的1-甲基-β-咔啉-3-羧酸偶聯物的制備方法。

本發明所要解決的第三個技術問題是將所述氧化還原響應型環糊精修飾的1-甲基-β-咔啉-3-羧酸偶聯物應用于制備抗腫瘤藥物。

為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：

本發明首先公開了一種氧化還原響應型的環糊精修飾的1-甲基-β-咔啉-3-羧酸偶聯物，化學名稱為6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸胱氨酰基)-6-脫氧-β-環糊精，其結構為式Ⅰ所示：

其中，β-CD為β-環糊精。

本發明進一步公開了一種制備所述環糊精修飾的1-甲基-β-咔啉-3-羧酸偶聯物的方法，包括以下步驟：將6-胱氨酰基-6-脫氧-β-環糊精與1-甲基-β-咔啉-3-羧酸進行縮合反應，得到式Ⅰ所示結構的化合物，即得。其中，所述6-胱氨酰基-6-脫氧-β-環糊精的結構為式Ⅱ所示：

其中，β-CD為β-環糊精。