技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及式(I)化合物作為FGFR4激酶選擇性抑制劑，及其制備方法、藥物組合物以及使用所述化合物和組合物用以抑制激酶活性的方法。

背景技術(shù)

成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factor,FGF)家族包括22個結(jié)構(gòu)相近的多肽，F(xiàn)GF與受體酪氨酸激酶FGFR1-4(Fibroblast growth factor receptor,FGFR)相互作用使受體發(fā)生同源二聚化和自身磷酸化，然后招募膜相關(guān)蛋白和胞質(zhì)輔助蛋白，激活多重信號級聯(lián)反應(yīng)(Lin,B.C.,Desnoyers,L.R.FGF19and cancer.Adv.Exp.Med.Biol.2012；728:183–94；Powers,C.J.等,Endocr.Relat.Cancer,2000,7:165-197)。在正常生理條件下，F(xiàn)GF19是重要的代謝調(diào)節(jié)因子；在病理條件下，F(xiàn)GF19可能與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前認為FGFR4是FGF19唯一顯示有特異性的受體，F(xiàn)GF19通過與FGFR4結(jié)合并激活FGFR4來發(fā)揮活性。FGFR4作為FGFR家族成員之一，在胚胎發(fā)育、中樞神經(jīng)控制、組織修復，甚至在腫瘤侵襲和血管生成等過程中均發(fā)揮著重要的作用(Ho,H.K.等，Journal of Hepatology,2009,50:118–127)。研究發(fā)現(xiàn)FGFR4在多種癌癥中均存在過表達現(xiàn)象，如肝癌(Ho,H.K.等,Journal of Hepatology,2009,50:118–127；Sawey,E.T.等,Cancer Cell,2011,19:347-358)、胃癌(Ye,Y.W.等,Cancer,2011,117:5304-5313；Ye,Y.等,Ann.Surg.Oncol.2010,17:3354-3361)、胰腺癌(Leung,H.Y.等,Int.J.Cancer,1994,59:667-675)、腎細胞癌(Takahashi,A.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.1999,257:855-859)、橫紋肌肉瘤(Taylor VI,J.G.等,J.Clin.Invest.Doi:1o.1172/JCI39703)、膽管癌(Xu,Y.-F.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.2014,446:54-60)、結(jié)腸癌(Barderas,R.等,J.Proteomics,2012,75:4647-4655；A.,PLos ONE,2012,8(5):e63695)、前列腺癌(Xu,B.等,BMC cancer 2011,11:84)、卵巢癌(Zaid,T.M.等,Clin.Cancer Res.2013,19(4):809-820)等。因此，F(xiàn)GF19-FGFR4信號通路在人類多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中均起著重要的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，PD173074為一種FGFR4小分子抑制劑，能夠抑制橫紋肌肉瘤細胞的生長并具有體內(nèi)抗腫瘤活性(Crose,L.E.S.等,Clin.Cancer Res.2012,18(14):1-11)。Desnoyers等發(fā)現(xiàn)FGF19單克隆抗體能夠選擇性阻斷FGF19與FGFR4的相互作用，該抗體能抑制人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤生長并能有效防止FGF19轉(zhuǎn)基因小鼠罹患肝癌(Desnoyers,L.R.等,Oncogene,2008,27:85-97)。Sawey等發(fā)現(xiàn)FGF19單克隆抗體能顯著抑制人肝癌移植瘤生長(Sawey,E.T.等,Cancer Cell,2011,19,347-358)。Ho等發(fā)現(xiàn)FGFR4小分子抑制劑V4-015能誘導乳腺癌細胞凋亡并抑制癌細胞遷移(Ho,H.K.等,Current Medicinal Chemistry,2013,20:1203-1217)。選擇性FGFR4小分子抑制劑BLU9931能夠抑制肝癌細胞增殖，同時能夠抑制人肝癌異種移植瘤生長并呈劑量依賴性(Hagel,M.等,Cancer Discov.2015,5(4):1-14)。這些研究表明，通過阻斷FGF19與FGFR4的相互作用可以抑制腫瘤生長，這為腫瘤的分子靶向治療提供了有效的靶點。靶向FGFR4的選擇性小分子抑制劑有可能成為多種腫瘤的治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及新型FGFR4選擇性小分子抑制劑化合物及其醫(yī)藥學上可接受的鹽。本發(fā)明也涉及這些化合物單獨或組合有至少一種其它治療劑及視情況醫(yī)藥學上可接受的載劑的組合物。本發(fā)明又涉及這些化合物單獨或組合有至少一種其它治療劑在預防或治療由FGFR4或FGF19介導的疾病中的使用方法。