技術領域

本發明屬于天然產物的合成技術領域，具體涉及一種川赤芍醇及其結構類似物的合成方法。

背景技術

天然產物是藥物發現的重要源泉，其在現代藥物研發中扮有重要的角色。根據統計，在2008～2013年期間，先后有100個天然產物及其衍生物經美國FDA或歐盟EMA批準進入臨床研究，其中有8個最終作為新藥批準上市。在當前新藥研發資金投入大、時間周期長、成藥率低的背景下，不難發現，天然產物及其衍生物在現代藥物研發中具有不可替代的位置。然而，由于通過分離得到的天然產物量通常很少，科學家沒有機會對它們中的絕大部分進行深入的研究。天然產物全合成是銜接活性成分發現和藥物化學研究的重要中間環節，對具有重要骨架特征和生物活性的天然產物進行全合成不僅可以為藥物化學提供足夠的實驗材料，開發具有自主知識產權的新藥，而且對合成化學學科的發展也具有重要的推動作用。

2014年，中國科學院昆明植物研究所陳紀軍等人從傳統中藥材“川赤芍”的根中分離得到骨架結構新穎的降碳二萜類天然產物(±)-川赤芍醇(Paeoveitol)(Org.Lett.,2014,16,424-427)。2015年，陳紀軍教授研究小組又從同一提取液中分離得到了5個新的川赤芍醇(Paeoveitol A-E)(Fitoterapia 2015,306,36-40)。并對其開展了初步的生物活性測試和評價，但由于分離得到的天然產物量非常有限(5公斤干的川赤芍根僅得到1.6毫克川赤芍醇，無法開展系統的生物活性測試和評價。截止目前，國內外尚未有相關的化學合成方法報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種化學合成天然產物川赤芍醇及其結構類似物的方法。

解決上述技術問題所采用的技術方案由下述步驟組成：

1、將式2化合物與重氮乙酸乙酯(N₂CHCO₂Et)按摩爾比為1:1～1.5加入有機溶劑中，在路易斯酸(LA)作用下-78℃到室溫反應，反應完后用硫酸脫水，得到式3所示的苯并呋喃酯。

2、將式3所示的苯并呋喃酯溶于有機溶劑中，并加入還原劑([H])還原，得到式4所示的苯并呋喃醇，其中所述的還原劑為硼烷、三乙基硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁鋰、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、紅鋁中的任意一種。

3、將式4所示的苯并呋喃醇和式5化合物按摩爾比為1:1～1.5加入有機溶劑中，在路易斯酸或布朗斯特酸作用下-78℃到室溫反應，得到式1所示的川赤芍醇或其結構類似物，其合成路線如下所示：

上述式1～5中，R₁～R₄各自獨立的代表H、OH、C₁～C₁₀烷基。

上述步驟1中，所述的有機溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一種；所述的路易斯酸為四氯化鈦、四氯化錫、三氟化硼、四氟硼酸、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸銦中的任意一種。

上述步驟2中，所述的有機溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一種；所述的還原劑的加入量為式3所示的苯并呋喃酯摩爾量的2～4倍。

上述步驟3中，所述的路易斯酸為四氯化鈦、四氯化錫、三氟化硼、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸銦、三氟甲磺酸鐳、氯化鋅、溴化鋅、硫酸鎂中的任意一種；所述的布朗斯特酸為四氟硼酸、磷酸、苯硼酸、氯化氫、溴化氫中的任意一種；所述的四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、乙腈、1,4-二氧六環、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一種。

本發明以商業可得或已知的水楊醛或其衍生物及重氮乙酸乙酯為合成原料，在路易斯酸的催化下，形成苯并呋喃衍生物，其還原產物與鄰羥基芐醇類化合物發生分子間環加成反應，得到川赤芍醇天然產物或其結構類似物，實現了川赤芍醇及其結構類似物的首次化學合成。本發明整個合成路線僅需三步化學轉化，便可實現天然產物川赤芍醇及其結構類似物的克級規模制備，合成路線具有簡潔高效、操作簡便、成本低廉等優點，適用于川赤芍醇及其結構類似物的大量合成，為天然產物川赤芍醇及其結構類似物的生物活性評價提供了重要物質基礎。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明進一步詳細說明，但本發明的保護范圍不僅限于這些實施例。