技術領域

本發明涉及抗組胺藥物琥珀酸多西拉敏的制備方法。

技術背景

多西拉敏(Doxylamine)是一種作用快，持續短的抗組胺藥物，其化學名為N，N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶基)乙氧基]乙胺，結構式如下：

臨床上使用其琥珀酸鹽，既可作為改善睡眠的藥物單獨使用，也常用于復方感冒藥中作為緩解鼻塞等癥狀的成分，具有重要的臨床使用價值。

本化合物的合成有文獻報道，比如中國專利CN102108059A、CN 103524403A、CN 103467365等。

美國藥典(如USP35)規定琥珀酸多西拉敏的熔點應為103～108℃，含量應為98.0～101.0％，歐洲藥典(如EP7.0)規定琥珀酸多西拉敏的熔點應為103～108℃，含量應為99.0～101.0％。然而，按公開的方法制備得到的琥珀酸多西拉敏熔點均低于103℃：

如CN102108059A中，其說明書中得到的琥珀酸多西拉敏熔點為101～103℃；

CN 103524403 A中實施例中僅提供了制備的琥珀酸多西拉敏的GC純度數據，未提供熔點、容量法測定含量的數據，經發明人測定按該專利提供的方法制備得到的琥珀酸多西拉敏，其熔點為100.5～102.0℃；

CN 103467365 A中右旋琥珀酸多西拉敏熔點為97.6～98.5℃。

經采用高氯酸非水滴定法測定按這些公開方法制備得到的琥珀酸多西拉敏，它們的含量均低于98％，達不到美國藥典或歐洲藥典對該藥物含量的要求。顯然，按這些公開方法制備得到的琥珀酸多西拉敏熔點、含量均不符合相關藥典的藥品標準要求，無法作為原料藥使用。

因此需要研究發明符合藥品標準的高純度琥珀酸多西拉敏的制備方法。

發明內容

為克服現有技術困難和不足，本發明人經大量的試驗發現：在琥珀酸多西拉敏粗品的重結晶過程中加入輔助堿，可以制備出熔點、含量符合藥品質量標準要求的琥珀酸多西拉敏。

本發明可通過以下步驟實現：

在琥珀酸多西拉敏粗品(熔點低于103℃)，特別是氣相色譜(GC)純度大于98％而熔點在80-103℃的琥珀酸多西拉敏是的重結晶過程中，往溶劑中加入適量的堿作為輔助劑，制備得到熔點在103-108℃、含量大于98％的琥珀酸多西拉敏。

所述步驟中作為輔助劑的堿是無機堿或有機堿，選自但不限于堿金屬、堿土金屬的無機化合物，堿金屬、堿土金屬的有機化合物，氨，堿性有機物的一種或多種，特別是氨或氨水、氧化鈣、氧化鎂、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、磷酸鈉、氫化鈉、氫化鈣、二乙胺、三乙胺、二異丙基胺、吡啶、咪唑、葡萄糖胺、葡甲胺、四丁基溴化銨、三甲基芐基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、甲酸鈉、乙酸鈉、水楊酸鈉、水楊酸鉀、N-苯基-N-(2-吡啶基)-N’，N’-二甲基 乙二胺、2-[1-苯基-1-(2-吡啶基)乙氧基]乙醇、N，N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺、N，N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶基)乙氧基]乙胺、2-[(對-氯苯)[2-(二甲氨基)乙胺]吡啶、N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-(2-吡啶基)-N’，N’-二甲基乙二胺中的一種或二種以上的混合物；

所述步驟中作為輔助劑的堿的投料量可以是多西拉敏質量的0.1-100％，優選的是1-50％。

所述步驟中的溶劑指的是可使多西拉敏和琥珀酸成鹽、結晶完成的合適的溶劑，可以選自但不限于水、醇、醚、酮、酯、腈、鹵代物、砜、亞砜、硫醚、胺、硝基化合物的一種或多種，優選的是水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、苯甲醇、丙酮、丁酮、環己酮、乙腈、乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環、苯甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯的一種或多種。

本發明的效果是：在琥珀酸多西拉敏粗品的重結晶過程中，加入適量的堿作為輔助劑，得到熔點在103-108℃、含量大于98％，符合藥品質量標準的琥珀酸多西拉敏，解決了現有公開方法無法制備得到高純度琥珀酸多西拉敏的缺陷，操作簡單、經濟，適合于工業生產的。

本文中所述的琥珀酸多西拉敏粗品指的是熔點在80-103℃的琥珀酸多西拉敏，特別是氣相色譜(GC)純度大于98％而熔點在80-103℃的琥珀酸多西拉敏。