技術領域

本發明涉及一種5-甲氧基-6-鹵代吲哚的制備方法。

背景技術

5-甲氧基-6-鹵代吲哚是吲哚化合物中重要的一類，作為重要的DGAT-1抑制劑中間體，它具有較強的生物活性和藥理活性，具有廣闊的應用前景。這類化合物的合成方法已有報道,如以對甲氧基間鹵代硝基苯為原料，通過-20℃下反應，再進行鈀炭加氫可制得5-甲氧基-6-鹵代吲哚，這個方法反應溫度較低，且鈀炭加氫還原成本較高，不利于大規模生產。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：基于上述問題，本發明提供一種5-甲氧基-6-鹵代吲哚的制備方法。

本發明解決其技術問題所采用的一個技術方案是：一種5-甲氧基-6-鹵代吲哚的制備方法，包括以下步驟：

(1)對甲氧基間氟苯胺、水合氯醛和鹽酸羥胺通過Sandmeyer反應合成5-甲氧基-6-鹵代靛紅；

(2)5-甲氧基-6-鹵代靛紅經硼氫化鈉/三氟化硼乙醚體系還原反應得5-甲氧基-6-鹵代吲哚。

進一步地，步驟(1)中對甲氧基間鹵代苯胺、水合氯醛和鹽酸羥的摩爾比為1：(1～1.2)：(3～4)。

進一步地，步驟(2)中還原反應具體為：氮氣保護下，反應容器中分別投入5-甲氧基-6-鹵代靛紅、溶劑、硼氫化鈉，室溫攪拌，緩慢滴加三氟化硼乙醚溶液，室溫反應過夜，用淬滅試劑淬滅，萃取，干燥，蒸除溶劑，通過升華法得到產品5-甲氧基-6-鹵代吲哚。

進一步地，甲氧基-6-鹵代靛紅、硼氫化鈉和三氟化硼乙醚的摩爾比為1：(3～5)：(2～3)。

本發明的有益效果是：以價格低廉的對甲氧基間氟苯胺和水合氯醛、鹽酸羥胺為原料，通過收率很高的Sandmeyer異亞硝基乙酰替苯胺合成法制備得5-甲氧基-6-鹵代靛紅，通過硼氫化鈉、三氟化硼乙醚體系還原制備得5-甲氧基-6-鹵代吲哚，該方法步驟少，原料易得價格低廉，工藝操作簡便，適合批量制備5-甲氧基-6-鹵代吲哚產品。

具體實施方式

現在結合具體實施例對本發明作進一步說明(舉甲氧基-6-氟吲哚和甲氧基-6-氯吲哚為例)，以下實施例旨在說明本發明而不是對本發明的進一步限定。

實施例一

步驟1：N-(4-甲氧基-3-氟-苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺制備

在反應瓶中加入25mL水、15mL(0.18mol)鹽酸、14.1g(0.10mol)對甲氧基間氟苯胺制得對甲氧基間氟代苯胺鹽酸鹽備用。在另一反應瓶中，140mL水，71.6g(0.50mol)無水硫酸鈉，攪拌升溫至35℃溶解后加入18.2g(0.11mol)水合氯醛，滴入上述對甲氧基間氟代苯胺鹽酸鹽，最后加入24.4g(0.35mol)鹽酸羥胺。加料畢，攪拌升溫至80～100℃反應約10～240分鐘。反應畢，冷卻至0℃后過濾，洗滌，干燥，得19.3g(收率91％)N-(4-甲氧基-3-氟-苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺；

步驟2：5-甲氧基-6-氟-靛紅制備

在反應瓶中加入100ml濃硫酸，批加入19.1g(0.09mol)N-(4-甲氧基-3-氟-苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺，加料過程控制溫度不超過50～65℃，加料畢，升溫至80～85℃攪拌反應，反應畢，將反應液倒入碎冰中淬滅，靜置、過濾、干燥得5-甲氧基-6-氟-靛紅及5-甲氧基-4-氟-靛紅，利用PH擺動法分離分別得到12.5g(收率71％)5-甲氧基-6-氟-靛紅及5.1g(收率18％)5-甲氧基-4-氟-靛紅。

步驟3：5-甲氧基-6-氟-吲哚制備

氮氣保護下，在四口燒瓶中投入11.7g(0.06mol)5-甲氧基-6-氟-靛紅、80mL四氫呋喃、9.12g(0.24mol)硼氫化鈉，室溫攪拌。緩慢滴加21.3g(0.15mol)三氟化硼乙醚，保持反應溫度不升高。滴加完畢后，室溫反應過夜。TLC確認無原料殘留，反應完成。反應結束后，向其中緩慢滴入100ml的10％的硫酸氫鈉水溶液淬滅(防止爆沸)，用乙酸乙酯萃取餾出液，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，通過升華法得到產品6.76g(收率68.3％)5-甲氧基-6-氟-吲哚。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：3.81(s,3H),6.35-6.36(t,1H),7.18-7,28(m,3H),10.96(brs,1H，NH)。

實施例二

步驟1：N-(4-甲氧基-3-氯-苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺制備