技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有芹菜素骨架的衍生物，具體涉及B環(huán)4’位溴代3-烴基取代芹黃素衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

宮頸癌是對女性健康和生活質(zhì)量危險最大的疾病之一，肝癌是死亡率列各大腫瘤死亡率第二位的惡性腫瘤，因此尋求高效、高選擇和毒副作用小的抗癌藥物是藥物研究的主要方向。芹黃素Apigenin是一種天然黃酮化合物，主要存在于卷柏科、瑞香科、馬鞭草科植物中，該植物源于傘形科植物旱芹Apium graveolens L.var.dulce DC.葉。芹菜素不僅有抗變態(tài)、抗炎等多種藥理作用，而且還對多種癌細胞有抑制作用。有研究表明，黃酮類化合物具有抗腫瘤活性，在肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等治療和預(yù)防中發(fā)揮重大作用，其阻止癌細胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抗氧化活性、抑制新生血管形成等。但是目前獲取黃酮類化合物主要是通過中藥提取，靠分離提取進行量產(chǎn)比較困難，并且黃酮類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用位點多，造成針對選擇性差，其作用機制、物質(zhì)基礎(chǔ)均沒有明確的理論解釋，故結(jié)構(gòu)式、靶向性均具有不可操控性。

因此，通過化學合成對其結(jié)構(gòu)改造修飾，尋找一種活性更好、副作用更小的多靶點、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的改性黃酮類化合物，增強其特定藥理活性以治療宮頸癌和肝癌是目前亟需解決的技術(shù)難題。

發(fā)明內(nèi)容

作為各種廣泛且細致的研究和實驗的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在合成過程工藝中控制柱層析的體積比，所述化合物有助于提高治療宮頸癌和肝癌的性能。基于這種發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。

本發(fā)明的一個目的是解決至少上述問題和/或缺陷，并提供至少后面將說明的優(yōu)點。

本發(fā)明還有一個目的是提供一種具有芹菜素骨架的衍生物，其具有良好的抗宮頸癌和肝癌活性，多靶點、多環(huán)節(jié)、多相應(yīng)，毒性低，不易產(chǎn)生耐藥性。

本發(fā)明還有一個目的是提供一種所述具有芹菜素骨架的衍生物的制備方法，通過甲基化、酰化、重排、香葉基化/異戊烯基化、關(guān)環(huán)，制備方法簡單、容易控制，提高化合物的靶點，以便獲得更好的選擇性和活性。

為了實現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點，提供了一種具有芹菜素骨架的衍生物骨架的衍生物，該衍生物具有以下化學通式(I)或其藥學上可接受的鹽；

其中，R表示

一種具有芹菜素骨架的衍生物的制備方法，包括以下步驟：

步驟一、以2,4,6-三羥基苯乙酮為起始原料，進行甲基化反應(yīng)，采用柱層析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝10:1，得白色晶體狀的第一中間產(chǎn)物；

步驟二、取4-溴苯甲酸和二氯亞砜，減壓旋蒸后加入溶解有所述第一中間產(chǎn)物的無水吡啶中，進行酰化反應(yīng)，重排反應(yīng)后，采用柱層析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝16:1，得到黃色油狀的第二中間產(chǎn)物；

步驟三、取所述第二中間產(chǎn)物進行香葉基化反應(yīng)，關(guān)環(huán)反應(yīng)，采用柱層析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝2:1，得黃色油狀的目標產(chǎn)物。

一種具有芹菜素骨架的衍生物的制備方法，包括以下步驟：

步驟一、以2,4,6-三羥基苯乙酮為起始原料，進行甲基化反應(yīng)，采用柱層析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝10:1，得白色晶體狀的第一中間產(chǎn)物；

步驟二、取4-溴苯甲酸和二氯亞砜，減壓旋蒸后加入溶解有所述第一中間產(chǎn)物的無水吡啶中，進行酰化反應(yīng)，重排反應(yīng)后，采用柱層析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝16:1，得到黃色油狀的第二中間產(chǎn)物；

步驟三、取所述第二中間產(chǎn)物進行異戊烯基化反應(yīng)，關(guān)環(huán)反應(yīng)，采用柱層析，V_(石油醚)：V_{(乙酸乙酯)}＝2:1，得黃色油狀的目標產(chǎn)物。

優(yōu)選的是，所述的具有芹菜素骨架的衍生物的制備方法，所述步驟一中的甲基化反應(yīng)具體包括：將90～110重量份2,4,6-三羥基苯乙酮溶解于700～850重量份無水丙酮中，攪拌下慢慢加入120～160重量份無水碳酸鉀，然后用恒壓滴液漏斗8～12min內(nèi)滴加140～160重量份硫酸二甲酯，回流反應(yīng)18～22h，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，倒入稀鹽酸，水萃取，再用無水硫酸鈉干燥，之后進行柱層析得所述第一中間產(chǎn)物，所述第一中間產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，NMR和MS分析確定。