本發明公開了一種利伐沙班有關物質、其中間體、制備方法和用途。本發明的利伐沙班有關物質的結構式如式Ⅰ所示，其制備方法包括下列步驟：有機溶劑中，在堿的作用下，將如式3所示的化合物或其鹽，與如式4所示的化合物進行酰化反應，制得如式Ⅰ所示的利伐沙班有關物質。本發明的利伐沙班有關物質是利伐沙班質量控制的必需品，能夠有效鑒定利伐沙班合成中產生的雜質，從而控制利伐沙班的藥品質量。

技術領域

本發明涉及一種利伐沙班有關物質、其中間體、制備方法和用途。

背景技術

利伐沙班，化學名為5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，分子式C19H18ClN3O5S，分子量435.88，CAS登記號366789-02-8，是由拜耳公司(Bayer)研制開發。2008年首次在加拿大上市，2009年進入中國市場，2011年7月獲FDA批準在美國上市。利伐沙班臨床主要用于進行擇期髖關節或膝關節置換手術的成年患者，以預防靜脈血栓形成，降低非瓣膜性房顫患者發生卒中和全身性栓塞的風險，其化學結構式如下所示：

專利WO2013123893報道利伐沙班的合成方法為：以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮為起始原料在固體光氣的作用下制得如式5所示的化合物，然后與2-[(2S)-2-環氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮縮合制得如式6所示的化合物，再脫除氨基保護基得到如式2所示的化合物，最后與如式4所示的化合物反應制得利伐沙班，具體合成路線如下所示：

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的利伐沙班合成中產生雜質，且雜質不能被有效鑒定，從而不能實現利伐沙班質量控制的問題，而提供了一種利伐沙班有關物質、其中間體、制備方法和用途。本發明的利伐沙班有關物質是利伐沙班質量控制的必需品，能夠有效鑒定利伐沙班合成中產生的雜質，從而控制利伐沙班的藥品質量。

發明人在重復專利WO2013123893中的工藝路線合成利伐沙班的過程中，發現合成產物中含有一個溶解度非常小的分子間開環雜質，重結晶等常規純化方法難以將其除盡，該雜質的存在對利伐沙班的質量影響很大，并且，由于該雜質的含量太低，且溶解度差，難以提取。故有效地控制和除去該雜質是利伐沙班質量控制的關鍵。發明人經大量的實驗發現，利伐沙班的質量控制在分析方法的建立上必須使用此開環雜質對照品進行定位，因而該雜質是利伐沙班質量控制的必需品。此外，雜質的存在還有可能引起嚴重的副反應，因而迫切需要有效鑒定利伐沙班合成中產生的雜質的方法。

本發明最終通過以下技術方案解決上述技術問題。

本發明提供了一種如式Ⅰ所示的利伐沙班有關物質；

本發明還提供了一種如式3所示的所示的利伐沙班有關物質的中間體或其鹽；

所述的如式3所示的利伐沙班有關物質的中間體的鹽為如式3所示的化合物與酸形成的鹽。所述的酸可為本領域常規的酸，較佳地為無機酸或有機酸。所述的無機酸較佳地為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。所述的有機酸較佳地為甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷氨酸。

本發明還提供了一種如式Ⅰ所示的利伐沙班有關物質的制備方法，其包括下列步驟：有機溶劑中，在堿的作用下，將如式3所示的化合物或其鹽，與如式4所示的化合物進行酰化反應，制得所述的如式Ⅰ所示的利伐沙班有關物質；