[發明專利]一種利伐沙班有關物質、其中間體、制備方法和用途有效
| 申請號： | 201410377389.1 | 申請日： | 2014-08-01 |
| 公開（公告）號： | CN105315268B | 公開（公告）日： | 2019-04-26 |
| 發明（設計）人： | 張福利;趙傳猛;譚支敏;焦慧榮;蔣敏;陳松;陳夢珂 | 申請（專利權）人： | 國藥集團國瑞藥業有限公司;上海醫藥工業研究院 |
| 主分類號： | C07D413/14 | 分類號： | C07D413/14;G01N30/02 |
| 代理公司： | 上海弼興律師事務所 31283 | 代理人： | 薛琦;王衛彬 |
| 地址： | 232001 *** | 國省代碼： | 安徽;34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 利伐沙班 有關 物質 中間體 制備 方法 用途 | ||
1.一種如式3所示的利伐沙班有關物質的中間體或其鹽；
2.如權利要求1所述的利伐沙班有關物質的中間體或其鹽，其特征在于：所述的如式3所示的利伐沙班有關物質的中間體的鹽為如式3所示的化合物與酸形成的鹽；所述的酸為無機酸或有機酸。
3.如權利要求2所述的利伐沙班有關物質的中間體或其鹽，其特征在于：所述的無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。
4.如權利要求2所述的利伐沙班有關物質的中間體或其鹽，其特征在于：所述的有機酸為甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷氨酸。
5.一種如式Ⅰ所示的利伐沙班有關物質的制備方法，其特征在于包括下列步驟：有機溶劑中，在堿的作用下，將如式3所示的化合物或其鹽，與如式4所示的化合物進行酰化反應，制得如式Ⅰ所示的利伐沙班有關物質；所述的如式3所示的化合物的鹽同權利要求2中所述；
6.如權利要求5所述的利伐沙班有關物質的制備方法，其特征在于包括以下步驟：將所述的如式3所示的化合物或其鹽、所述的堿和所述的有機溶劑混合，然后再與如式4所示的化合物的有機溶液混合，進行酰化反應，制得所述的如式I所示的利伐沙班的有關物質。
7.如權利要求6所述的利伐沙班有關物質的制備方法，其特征在于，所述的?；磻械挠袡C溶劑為鹵代烴類溶劑、芳香烴類溶劑和酯類溶劑中的一種或多種；
和/或，所述的堿為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種；
和/或，所述的堿與所述的如式3所示的化合物或其鹽的摩爾比為2:1～6:1；
和/或，所述的酰化反應中的有機溶劑的體積與如式3所示的化合物或其鹽的質量之比為10mL/g～40mL/g；
和/或，所述的酰化反應的溫度為0℃～60℃；
和/或，所述的如式3所示的化合物或其鹽，與所述的如式4所示的化合物的摩爾比為1:2～1:4；
和/或，所述的酰化反應的時間為0.5～1h；
和/或，所述的如式4所示的化合物的有機溶液中的溶質為如式4所示的化合物，所述的如式4所示的化合物的有機溶液中的有機溶劑為甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一種或多種；
和/或，所述的如式4所示的化合物的有機溶液中的如式4所示的化合物的含量為20％～35％，百分比是指如式4所示的化合物的質量相對于所述的如式4所示的化合物的有機溶液的總質量的質量百分比。
8.如權利要求5～7中任一項所述的如式Ⅰ所示的利伐沙班有關物質的制備方法，其特征在于，其還進一步包括下列步驟：溶劑中或無溶劑條件下，在80℃～150℃的溫度下，將如式2所示的化合物進行如下所示的反應，制備得到所述的如式3所示的化合物；或者，水和/或有機溶劑中，將制備得到的所述的如式3所示的化合物與酸進行成鹽反應，制備得到所述的如式3所示的化合物的鹽；
9.如權利要求8所述的如式Ⅰ所示的利伐沙班有關物質的制備方法，其特征在于：
當制備所述的如式3所示的化合物時，所述的溶劑為水和/或有機溶劑；當制備所述的如式3所示的化合物時用到有機溶劑時，所述的制備如式3所示的化合物中的有機溶劑為C1～C4的醇類溶劑、醚類溶劑和雜芳烴類溶劑中的一種或多種；和/或，所述的溶劑與所述的如式2所示的化合物的體積質量比為1mL/g～6mL/g；和/或，所述的反應的溫度為100℃～130℃；所述的反應的時間為36～45h；
和/或，當制備所述的如式3所示的化合物的鹽時，包括以下步驟：在水和/或有機溶劑中，將制得的如式3所示的化合物，與酸混合，進行成鹽反應，制得如式3所示的化合物的鹽；所述的酸為無機酸或有機酸。
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