技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體講，涉及一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物及其制劑。

背景技術(shù)

甲磺酸伊馬替尼(Imatinib)是一種用于治療費城染色體陽性的慢性骨髓性白血病(簡稱CML)成人患者的急變期、加速期和干擾素治療失敗后的慢性期的口服藥物。CML是一種由于骨髓中干細胞的DNA異常而引起的造血干細胞疾病。DNA異常會產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)，干擾骨髓中白細胞正常生成過程，最終導(dǎo)致白細胞數(shù)目的急劇增加。CML分為慢性期、加速期和危象期三個階段，危象期患者的平均存活時間只有2～3個月。甲磺酸伊馬替尼對胃腸道間質(zhì)瘤治療也有效，有效率在50％左右諾華公司的甲磺酸伊馬替尼(imatinib,Glivec)在瑞士獲得批準(zhǔn)，可以作為一線藥物用于早期成人慢性粒細胞白血病的治療，也可以用于各類型慢性粒細胞白血病兒童患者。瑞士是第一個批準(zhǔn)新增該藥上述兩項適應(yīng)證的國家。目前該藥在歐洲、美國和其他多個國家被批準(zhǔn)用于治療費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病(Ph+CML)和胃腸道間質(zhì)瘤。

針對甲磺酸伊馬替尼化合物的晶型結(jié)構(gòu)已公開很多專利，其中諾華公司公開了多個專利：CN98807303.X、CN200680044007.7、CN201010586080.5；其后，還有很多中國專利和外國專利均對其晶型進行了進一步的研究，例如CN201110032923.1、CN201110141335.1、CN201010176726.2、WO2011/108953和WO2011/100282等。

為了進一步提高甲磺酸伊馬替尼的穩(wěn)定性和生物利用度，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明目的在于提出了一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：

本發(fā)明涉及一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物，該藥物組合物中含有甲磺酸伊馬替尼水合物、甲磺酸伊馬替尼無定型粉末及藥物輔料，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：

其中，甲磺酸伊馬替尼水合物、甲磺酸伊馬替尼無定型粉末的質(zhì)量比為1.5～3：1～1.5，優(yōu)選1.5～2.5：1～1.2；甲磺酸伊馬替尼水合物的質(zhì)量以無水物計。其中，甲磺酸伊馬替尼水合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，顯示具有明顯的特征峰，甲磺酸伊馬替尼無定型粉末使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，顯示無特征峰，證實其為無定型粉末。

本發(fā)明的甲磺酸伊馬替尼水合物的制備方法為：

(1)將甲磺酸伊馬替尼粗品加入到30～50℃蒸餾水中，攪拌至完全溶解；

(2)在頻率為5～10KHz、輸出功率為10～30W的聲場下，降溫至0～1℃，降溫的同時，邊攪拌邊加入乙腈和四氫呋喃的混合溶劑；

(3)溶液加完后，在頻率為15～25KHz、輸出功率為40～60W的聲場下，升溫至15～18℃，養(yǎng)晶2～6小時，洗滌，干燥，得到甲磺酸伊馬替尼水合物。

其中，在步驟(2)中，乙腈和四氫呋喃的體積比為2～4：1。

其中，在步驟(2)中，乙腈和四氫呋喃混合溶劑的體積為甲磺酸伊馬替尼水溶液體積的3～6倍；乙腈和四氫呋喃混合溶劑加入速度為30～90毫升/分鐘，攪拌速度為120～480轉(zhuǎn)/分鐘；降溫速度為1～6℃/小時；在步驟(3)中，升溫速度為0.4～0.8℃/小時。

本發(fā)明甲磺酸伊馬替尼無定型粉末的制備方法為：

(1)將甲磺酸伊馬替尼粗品加入到30～50℃蒸餾水中，攪拌至完全溶解；

(2)以1～2.0℃/min的速度降至降至-55～-45℃，降溫的過程中加入乙腈和四氫呋喃的混合溶劑；抽真空至15Pa，以2～3℃/min的速度升至15～20℃保持1～2小時；再升溫至40℃，干燥1～2小時，得到甲磺酸伊馬替尼無定型粉末。

其中，在步驟(2)中，乙腈和四氫呋喃的體積比為2～4：1；乙腈和四氫呋喃混合溶劑的體積為甲磺酸伊馬替尼水溶液體積的0.25～1倍。

本發(fā)明的藥物組合物可以制備成片劑、膠囊劑等口服劑型。

下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步的解釋和說明。