技術領域

本發明涉及一種斑蝥酸鈉控釋制劑及其制備方法，屬于制藥技術領域。

背景技術

斑蝥酸鈉（DisodiumCantharidinate），化學名為：外-2,3-二甲基-7-氧雜-雙環（2,2,1）己烷-2,3-二甲酸鈉。是斑蝥素的半合成衍生物，可降低腫瘤細胞cAMP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活力。對多種動物腫瘤有抑制作用,對小鼠腹水型肝癌細胞的核酸和蛋白質的合成有抑制作用。本品尚能刺激骨髓造血系統，升高白細胞。臨床用于原發性肝癌等腫瘤和白細胞低下癥，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒攜帶者。其中斑蝥酸鈉注射液、斑蝥酸鈉維生素B6注射液收載于國家化學藥品地標升國標1冊，斑蝥酸鈉片收載于國家化學藥品地標升國標13冊，標準號分別為WS-10001-(HD-0045)-2002、WS-10001-(HD-0046)-2002、WS-10001-(HD-1290)-2002，由貴州神奇集團、貴州柏強制藥、陜西步長制藥等公司生產。

專利申請CN200510200818.9公開了斑蝥酸鈉滴丸及其制備方法，專利申請CN201310123955.1公開了斑蝥酸鈉維生素B6滴丸及其制備方法，專利申請CN201310459812.8公開了一種由斑蝥酸鈉、鹽酸嗎啉胍為原料的納米組合物及其制備方法，此外還有另一衍生物去甲斑蝥酸鈉制成的注射劑等專利申請，但尚未見斑蝥酸鈉緩控釋制劑的文獻出現。已上市的斑蝥酸鈉片規格為0.5mg/片，服用一次劑量最大為10mg/d斑蝥酸鈉，因此口服數量多，藥效緩慢，且斑蝥酸鈉片生物利用度僅為注射的25%左右。斑蝥酸鈉注射液規格為2ml：0.1mg，用量為一日1次，每次2～10ml即斑蝥酸鈉有效量0.1～0.5mg，以0.9%氯化鈉或5%～10%葡萄糖注射液稀釋后滴注；注射劑雖然吸收快速，但難以達到緩慢持續維持血藥濃度、維持藥效的目的。

一般來說，普通制劑使用后迅速達到有效濃度以上，但血藥峰谷波動大；緩釋制劑能較長時間使血藥濃度維持在一定水平，但起效慢。因此如果新的制劑若能迅速達到有效藥物濃度且較長時間維持在該濃度之上，則可快速起效且長時間有效。前述專利申請從擴展用藥劑型等方面對斑蝥酸鈉產品進行了制劑學改進，但均沒有涉及在降低日服用次數及用量的同時，還能達到起效快的同時保持血藥濃度平穩的目的。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術現狀，提供一種能減少服藥次數、維持血藥濃度平穩、延長有效抗腫瘤維持時間、降低副作用、快速達到有效血藥濃度的斑蝥酸鈉控釋制劑及其制備方法。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種斑蝥酸鈉控釋制劑，該控釋制劑為由控釋斑蝥酸鈉組分制成的控釋微丸和速釋斑蝥酸鈉組分按處方比例混合制成的制劑；優選控釋片、控釋膠囊。

上述控釋斑蝥酸鈉組分中斑蝥酸鈉與速釋斑蝥酸鈉組分中斑蝥酸鈉的質量比為60:40～70:30；

優選地，上述的斑蝥酸鈉控釋制劑，由控釋斑蝥酸鈉組分制成的控釋微丸和速釋斑蝥酸鈉組分質量比為45:55～75:25。

上述控釋斑蝥酸鈉組分按質量百分比計，斑蝥酸鈉為0.5%～1.0%、填充劑為49.0%～90.0%、隔離層包衣材料為2.0%～6.0%、控釋包衣材料為5.5%～8.0%、致孔劑為0%～20.0%、增塑劑為0%～10.0%、抗粘劑為2.0%～6.0%；

上述速釋斑蝥酸鈉組分按質量百分比計，斑蝥酸鈉為0.4%～0.8%、填充劑為89.4%～94.4%、崩解劑為5.0%～9.0%、潤滑劑為0.2%～0.8%。

上述的控釋斑蝥酸鈉組分，所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糊精、甘露醇中的一種或一種以上的混合；所述的隔離層包衣材料為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮中的一種或一種以上的混合；所述的控釋包衣材料為聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上混合；所述的致孔劑為乳糖、聚乙二醇、聚維酮、羥丙基纖維素中的一種或一種以上混合；所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一種或一種以上混合；所述的抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或一種以上混合。

上述的速釋斑蝥酸鈉組分，所述的填充劑為預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、山梨醇、磷酸氫鈣中的一種或一種以上混合；所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、低取代羥丙甲基纖維素中的一種或一種以上混合；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉中的一種或一種以上混合。

本發明還提供了這種斑蝥酸鈉控釋制劑的制備方法，該方法包括以下步驟：