技術領域

本發明涉及一種青蒿素的制備方法，尤其是涉及一種以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法。

背景技術

瘧疾在我國古代稱為瘴氣，國外稱malaria，為意大利文mala（不良）與aria（空氣）二字合成。本病是由雌按蚊叮咬人體，將其體內寄生的瘧原蟲傳入人體而引起的。

瘧疾是以周期性冷熱發作為最主要特征，脾腫大、貧血以及腦、肝、腎、心、腸、胃等受損引起的各種綜合征。

瘧疾仍是全球尤其是非洲的一個重要疾病，目前全球每年仍有一百萬人死于瘧疾。

青蒿素及其衍生物是目前最有效而毒性低的抗瘧藥物，是為當今全球甚感興趣也是第一個被國際公認的一種天然藥物。

青蒿素是一個含有過氧橋倍半萜內酯化合物，其抗瘧作用，是通過干擾瘧原蟲的表膜－線粒體功能，從而導致蟲體結構的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如雙氫青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗瘧藥效。

目前，青蒿素主要是從中藥材青蒿（黃花蒿）中提取的。全球的原料青蒿主要來自中國重慶酉陽，而且青蒿的產量受環境及天氣的影響較大。同時，種植黃花蒿需要大片土地，提取過程消耗大量有機溶劑，產生大量廢棄物，從而造成嚴重的土地和原料資源的浪費。然而，全球更廣的地區所產的青蒿中則主要含有青蒿酸，同時青蒿酸也可以通過發酵產生（參見Nature，Vol?440，pp960，2006），因此，尋找由青蒿酸合成青蒿素的方法有顯著意義。

許杏祥等曾報道由青蒿酸合成青蒿素的研究工作，是由青蒿酸得到中間體烯醇甲醚，再經和單線態氧反應以及酸化環合得青蒿素（參見Tetrahedron，42，pp819，1986），合成路線長，產率較低。

M.Jung等也曾報道由青蒿酸還原青蒿醇，再自氧化制得環狀烯醚，然后用亞磷酸三苯酯－臭氧加合物處理，僅得到產率為4%的脫羰青蒿素（參見Tetrahedron?Letters，20，pp5973，1989）。

吳毓林也曾報道由青蒿酸經過五步反應得到青蒿素，總收率達到37%（參見J.Chem.Soc，Chem.?Commun.，pp727，1990；以下命名為方案1）。

方案?1

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Mitchell?A.?Avery在1997年也報道在光照的條件下多步將青蒿酸合成青蒿素衍生物（參見Tetrahedron?Lett.?38,?pp6173-6176,?1997.)。

WO?2006128126?A1公開了一種將青蒿酸還原二氫青蒿酸的方法，如用催化氫化的方法，得用特殊的催化劑，如含鎳、鈀、釕、銠、鐳、錸等手性過渡金屬催化劑，這些催化劑價格昂貴，且非對映選擇性低。

WO?2011030223?A3公開了一種青蒿素中間體的生產方法，利用青蒿酸或青蒿酸酯制備二氫青蒿酸或二氫青蒿酸的羧酸酯，分別用原位產生的二亞胺氫化其環外的碳碳雙鍵，雖然非對映選擇性提高，但需要進行后處理，且處理過程復雜。

Peter?H.?Seeberger?2012年報道了一種光化合成儀器,在氧氣和光照的條件下經兩步反應將二氫青蒿酸氧化成青蒿素（參見Angew.?Chem.Int.?Ed.，51，pp1706-1709，2012；以下命名為方案2）。此反應的后處理比較簡單，反應時間短，且不像傳統方法要低溫、反應時間長，比較容易應用于工業生產。這條路線的主要缺點是需要特殊的反應器，設計復雜，且一批次做的量非常有限。

方案?2

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自青蒿素發現至今，已有很多關于由青蒿酸合成青蒿素的報道。但已報道的從青蒿酸合成青蒿素的方法存在反應步驟多，或反應條件苛刻，或收率不高，或生產設備成本投入大等缺陷，不能滿足青蒿素工業化生產的要求和市場的需求。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：克服現有技術的不足，提供一種簡便、收率高，以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法。

本發明解決其技術問題采用的技術方案為：

一種以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法，具體包括以下步驟：

1）將青蒿酸溶于有機溶劑中，然后將青蒿酸的有機溶劑溶液倒入光反應器中，再加入光敏劑和酸催化劑，打開光源，利用光源產生的光線使青蒿酸光氧化為青蒿酸的過氧醇，并酸催化進行Hock切斷，氧化關環生成去氫青蒿素；