本發明提供了一種普拉曲沙的晶型及其制備方法。具體地說，本發明涉及普拉曲沙E晶型、制備普拉曲沙E晶型的方法、包含普拉曲沙E晶型的結晶組合物和藥物組合物。本發明制備得的普拉曲沙E晶型具有純度高、結晶度高、穩定性好等優點；同時，本發明提供的普拉曲沙E晶型的制備方法簡單，溶劑價廉易得，結晶條件溫和，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種普拉曲沙的晶型及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

小分子藥物化合物中，固體結構的多態性通常表現為晶型的多樣性，是一些分子以及分子復合物的一種特性。單一分子，如：普拉曲沙可以構成多晶型復合物，具有不同的晶型及物理性質，如：熔點、溶解性、熱重分析、差熱分析、X-射線衍射粉末圖以及固體核磁共振譜中表現出不同的特征。其中任意一種或多種方法都可以用來鑒別不同的晶型。

多種晶型以及溶劑化物，可以獲得較為理想的加工性能，例如：容易獲得、易制備、儲存穩定性、易純化或者易轉化為其它晶型的理想中間態晶型。藥學上有用的多晶型物和溶劑化物也可以為改善制藥產品特性提供一種可能性。在藥物制劑生產時，選擇純度高、穩定性強好的原料藥在藥品生產中起著至關重要的作用。因此，研究普拉曲沙新晶型的研究對其生產具有重要的意義。

普拉曲沙商品名為Fo1otyn，具有式(I)所示的結構，化學名稱為(2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2，4-二氨基喋啶-6-基)甲基]-3-丁炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸，是首個獲批上市的治療復發性及難治性的外周T淋巴細胞瘤(PTCL)的藥物，在美國每年有約9500名患者發病，被確定為罕見性疾病，Folotyn被指定為孤兒藥。FDA通過快速審批程序批準該藥，用于治療復發性或其它化學療法療效不佳的PTCL患者。此外，普拉曲沙還有其它適應癥，包括皮膚T-細胞淋巴瘤(III期)、非何杰金氏淋巴瘤(NHL，I/II期)、與吉西它濱聯用治療惡性淋巴增生(I/IIa期)、與維它命B12、葉酸添加劑聯用治療復發或轉移的頭頸部鱗狀細胞癌(II期)、與多西紫杉醇聯用治療鉑治療失敗的晚期食道癌與胃癌(II期)、與順鉑聯用治療不可切除的或轉移的食道癌、胃癌或胃食道連接部癌癥(II期)、何杰金氏疾病(II期)、膀胱癌(II期)、乳腺癌(II期)、與硼替佐米聯用治療多發性骨髓瘤(I期)、與卡鉑聯用治療復發的鉑敏感性的卵巢癌或初期腹膜癌、與5-氟尿嘧啶聯用治療實體瘤。

DeGraw等在文獻Synthesis and Antitumor Activity of10-Propargyl-10-deazaaminopterin，J.MedChem.1993，36，2228-2231中公開了普拉曲沙的制備方法，美國專利US5354751、US6028071中也公開了普拉曲沙及其制備方法。

WO2012061469公開了普拉曲沙的A、B、C三種晶型以及相對應的制備方法，由于該專利所用的方法為懸浮打漿法轉晶，所得晶型的結晶度不高，產物的純度均在99.0％以下，難以滿足制藥產業的生產要求。

發明內容

本發明提供了一種普拉曲沙的新晶型(以下簡稱E晶型)，其特征是X-射線粉末衍射光譜用20值表示在約8.88°、15.05°、21.63°、22.19°、24.51°處有衍射峰；典型地，X-射線粉末衍射光譜用20值表示在約8.88°、15.05°、18.92°、20.62°、21.63°、22.19°、24.51°、26.76°、27.40°、28.76°處有衍射峰；更典型地，X-射線粉末衍射光譜用20值表示在約8.88°、10.92°、12.13°、13.55°、15.05°、18.92°、20.62°、21.63°、22.19°、24.51°、26.76°、27.40°、28.76°、30.05°處有衍射峰。

非常典型地，普拉曲沙E晶型的X-射線粉末衍射光譜用20值和相對強度表示為：