技術領域

本發明屬于生物技術領域，涉及一種基于證據的胃癌預后生物標記物的篩選方法。

背景技術

胃癌是最常見的消化系統惡性腫瘤之一，在我國和全球發病率及死亡率均居惡性腫瘤前列。根據GLOBOCAN的統計，2008年，全球胃癌新增發病98.9萬例，中國為46.3萬例，占46.8%。胃癌死亡率僅次于肺癌居第二位，每年死亡人數約73.7萬，中國為35.2萬，占47.8%。我國，胃癌死亡率在惡性腫瘤中排名第三，僅次于肺癌和肝癌，死亡率為24.71/10萬，占所有因癌癥死亡人數的18.3%，其中男性死亡率（32.46/10萬）明顯高于女性（16.59/10萬），農村高于城市。近年來，胃癌的發病率和死亡率有輕微的下降，然而，胃癌的發病逐漸年輕化，我國青年人胃癌占全部胃癌總數的比例由1.7%上升到3.3%。

近年來，隨著胃癌診斷技術的不斷發展，胃癌的病因學研究和以手術切除、放射治療、化學藥物和靶向藥物治療為主的綜合治療取得了一定進展，早期胃癌的總生存時間顯著提高，如果能夠在胃癌病變僅限于黏膜層時發現病變，5年的生存率可達到95%。但胃癌患者早期常缺乏特異的臨床癥狀和體征，我國早期胃癌的診斷率還不到10%，導致5年生存率在20%～50%。許多因素與胃癌的預后有關，如腫瘤的發生部位、組織學分級、淋巴結轉移和血管侵犯等。目前判斷胃癌預后的方法，主要還是依靠傳統的局部淋巴結轉移和TNM分期方法，但臨床中的許多問題無法通過傳統的預后方法解決，如相同的TNM分期且接受相同治療的胃癌患者，其預后往往有很大的差異。個體化差異與預后及療效的關系越來越受到臨床醫生和研究者的重視。因此，需要尋找新的可與TNM分析相結合的預后指標用以更準確的預測胃癌患者預后及對不同治療的敏感性，指導臨床治療，最終實現對患者的個體化治療，將能提高療效、避免過度治療和降低患者經濟負擔，減少醫療資源的浪費。

生物標記物是一種具有特殊分子特征的，存在于血液、體液或者組織中可以用于衡量疾病進展和治療效果的生物化學分子，也可以叫做分子標記。根據分子的類型可以分為DNA標記、RNA標記、蛋白質標記等；按照臨床應用可以分為診斷標記、篩查標記、預后標記、易感標記等。生物標記物在生物醫學領域的應用很多，如疾病的易感分析、疾病的篩查、疾病的診斷、疾病的預后評估、治療方法的選擇、治療效果的評價和藥物設計等。隨著生物標志物研究的進展，人體自身的生物標記物有望成為診斷和治療的基礎，并幫助實現疾病早期診斷和患者的個性化治療。

胃癌侵襲和轉移分子機制研究的進展已揭示了多種分子改變和胃癌的預后有關。伴隨高通量分子生物學技術廣泛應用，藥物基因組學及腫瘤分子生物學研究的飛速發展，人類對胃癌從基因、mRNA和蛋白水平到體內、外試驗進行了系統的研究。腫瘤的轉移為多步驟過程，包括瘤細胞脫落、局部浸潤、遷移、血管浸潤和血管生成、遷移至外周血并在血液循環中存活、內皮細胞粘附、滲出血管、在不同的器官中定居和重新生長等。多種基因參與腫瘤的轉移調控，如細胞周期蛋白、細胞粘附分子、蛋白酶、血管生成和生長因子等，而這些轉移相關基因、mRNA和蛋白表達可作為胃癌的預后生物標記物。另外，越來越多的證據顯示，抗腫瘤藥物機制相關的分子是識別患者個體差異的重要分子標記物，主要包括三類：1）抗腫瘤藥物的作用分子標記物，如HER2和EGFR；2）抗腫瘤藥物代謝相關的分子標記物，如UGT1A1和CYP2D6等基因多態性；3）抗腫瘤藥物作用通路的相關分子標記物，如KRAS基因突變和ERCC1基因mRNA表達水平。

尋找和發現有價值的胃癌預后生物標記物已經成為目前胃癌研究的一個重要熱點。我國十分重視生物標記物的研究，將其列入了十二五等國家重點計劃項目。研究人員一直致力于發現可靠的胃癌相關生物標記，已有2萬多個研究發表在國際權威雜志上，每年有數以千記的研究成果，并且呈現加速增長趨勢。其中，胃癌預后生物標記物的研究尤為突出，已有上萬個相關研究成果發表，約占有一半的胃癌生物標記物研究，已發現了上百個潛在的預后標記物。