技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及多晶型藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，更具體而言，涉及一種甲磺酸伊馬替尼α晶型的制備方法。

背景技術(shù)

伊馬替尼甲磺酸鹽，中文化學(xué)名：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

伊馬替尼甲磺酸鹽是口服活性的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，由瑞士諾華公司開發(fā)，能有效治療多種癌癥。目前廣泛應(yīng)用于治療急變期、加速期的慢性粒細胞白血病(CML)或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者以及治療不能切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的成人患者。

藥物多晶型是藥品研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，也會對藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效產(chǎn)生不同的影響。因此，在藥品研發(fā)中，需要全面考慮藥品的多晶型問題。

甲磺酸伊馬替尼存在多種晶型，有α、β、δ、ε、α2、F、G、H、H1、I、K、Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅹ、Ⅺ等等，其中α晶型在穩(wěn)定性、溶出度方面均非常適合用于制成藥物制劑。專利申請WO9903854、US20060223816、WO2005095379、WO2006024863、WO2006048890等公開了一些α晶型的制備方法，包括用伊馬替尼堿在酮溶劑與甲磺酸進行反應(yīng)后析晶得到α晶型，例如US20060223816中，伊馬替尼堿懸浮于酮類溶劑，加熱溶解，然后加入晶種并滴加甲磺酸，反應(yīng)完成后降溫析晶，該方法中酮類溶劑價格高，生產(chǎn)成本較高；或者伊馬替尼堿在醇溶劑、或者醇/水混合溶劑中與甲磺酸進行反應(yīng)后析晶得到α晶型，例如，WO9903854中，伊馬替尼堿懸浮于乙醇，滴加甲磺酸，加熱回流反應(yīng)后濃縮，殘留物加乙醇和水升溫溶解再冷卻析晶，此方法因采用混合溶劑析晶不利于溶劑的回收，而且有混晶現(xiàn)象；同樣地，在WO2006048890中，甲磺酸伊馬替尼溶解于醇和水的混合溶劑，減壓濃縮干燥，此方法有混晶現(xiàn)象；WO2006024863中，伊馬替尼堿懸浮于C3-C5的醇類溶劑，滴加甲磺酸，加熱回流反應(yīng)，冷卻析晶，該方法溶劑殘留不合格。在藥物中，混晶比例的變動很容易影響藥物的穩(wěn)定性或者生物利用度，而在生產(chǎn)中控制不同批次的混晶產(chǎn)品的比例一致比較困難；而對于溶劑殘留，各國藥典對藥品的溶劑殘留均有嚴格的規(guī)定。上述專利申請中的方法，主要存在成本高，容易有混晶現(xiàn)象，溶殘不合格而不易控制產(chǎn)品質(zhì)量等缺點，因而不能滿足用于制備高質(zhì)量的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述缺點，制備高質(zhì)量的伊馬替尼甲磺酸鹽α晶型晶體，本發(fā)明提供了一種制備α晶型甲磺酸伊馬替尼的方法，得到的α晶體純度高，且其溶劑殘留符合藥典中關(guān)于溶劑殘留的規(guī)定。

為了獲得單一的α晶體，申請人嘗試用甲醇，甲醇和水等溶劑對伊馬替尼甲磺酸鹽粗品進行重結(jié)晶，發(fā)現(xiàn)這些溶劑均容易獲得混晶，不能滿足制劑的需求。當(dāng)結(jié)晶溶劑為異丙醇時，申請人雖然獲得了單一的α晶體，但存在如現(xiàn)有技術(shù)中普遍存在的關(guān)于溶劑殘留不合格的問題，申請人經(jīng)過多次實驗，意外地發(fā)現(xiàn)一種可以達到發(fā)明目的的方法。

根據(jù)本發(fā)明，一種制備α晶型甲磺酸伊馬替尼的方法，包括：將伊馬替尼甲磺酸鹽溶解在二甲亞砜中得到伊馬替尼甲磺酸鹽溶液，再加入醇類溶劑進行析晶；或者將伊馬替尼堿在二甲亞砜中和甲磺酸進行反應(yīng)得到伊馬替尼甲磺酸鹽溶液，再加入醇類溶劑進行析晶。其中，所述醇類溶劑是選自C2-C6(2個碳到6個碳)的醇。在一些實施例中，所述醇類溶劑為乙醇，正丙醇和異丙醇或其組合；在一些實施例中所述醇類溶劑為異丙醇，在一些實施例中所述醇類溶劑為為正丙醇。

在一些實施例中，制備α晶型甲磺酸伊馬替尼的方法，包括：先將伊馬替尼甲磺酸鹽溶解在二甲亞砜或者將伊馬替尼堿在二甲亞砜中和甲磺酸進行反應(yīng)，再加入異丙醇析晶。

在一些實施例中，析晶前加入α晶型甲磺酸伊馬替尼作引發(fā)晶種。加入晶種時，控制含伊馬替尼甲磺酸鹽的溶液的溫度，在一些實施例中，含伊馬替尼甲磺酸鹽的溶液的溫度控制為70℃-30℃；在一些實施例中，含伊馬替尼甲磺酸鹽的溶液的溫度控制為60℃-40℃；在一些實施例中，含伊馬替尼甲磺酸鹽的溶液的溫度控制為60℃-50℃；在一些實施例中，含伊馬替尼甲磺酸鹽的溶液的溫度控制為60℃；在一些實施例中，含伊馬替尼甲磺酸鹽的溶液的溫度控制為50℃-40℃。所述晶種的量以伊馬替尼堿的質(zhì)量計算，為0.5%-5%，或者為1%-3%，或者為1%-2%。