技術領域

本發明涉及一種新的含硼化合物、含有該化合物的藥物組合物及其應用。

背景技術

癌癥是嚴重危害人類生命與健康的常見多發病，已成為新世紀人類的第一殺手，是全球最大的公共衛生問題之一。根據《2012中國腫瘤登記年報》對外發布：“全國每6分鐘就有一人被確診為癌癥，每天有8550人成為癌癥患者，每七到八人中就有一人死于癌癥。”“全國癌癥發病形勢嚴峻，發病率與死亡率呈持續上升趨勢，每年新發癌癥病例約350萬，因癌癥死亡約250萬”。放射治療連同手術和化療是目前癌癥治療的三大常規手段。目前常用的X-射線與γ-射線技術在治療惡性腫瘤的同時也對正常組織造成損傷，甚至造成嚴重的毒副作用。因此，如何在提高腫瘤治療劑量的同時避免對周圍正常組織的損傷一直是放射治療追求目標。

硼中子俘獲治療法(BNCT)是一種雙模（bimodal）的放射治療技術，其需要的兩個要素包括¹⁰B原子和低能的熱中子。用含硼-10（¹⁰B的穩定核素）的化合物注入人體，通過與腫瘤結合達到腫瘤¹⁰B的聚集，用低能熱中子束照射時，在腫瘤組織聚集的¹⁰B原子俘獲中子形成亞穩態核素¹¹B，核素¹¹B自發地發生核裂變反應，分解成高LET的α粒子和⁷Li核（它們共具有2.34Mev的平均總動能）。這兩種粒子在組織中沿相反方向運動，傳輸距離僅為5-10微米，與大多數腫瘤細胞的直徑相當。具有高LET的α粒子和⁷Li核可在細胞范圍內殺傷腫瘤細胞(Barth等Clin. Cancer Res. 11:3987-4002, 2005; 高峰等, 中國新藥雜志, 19: 296-300, 2010)。因此，與傳統的化療、放療相比，BNCT的優勢在于：在腫瘤中產生高度局部化、高LET的電離輻射；腫瘤組織治療劑量遠遠大于正常組織劑量；高傳能線密度射線α粒子和⁷Li核對富氧或缺氧的腫瘤細胞均能產生殺傷效應α粒子和⁷Li核對腫瘤細胞的殺傷不依賴于細胞生長周期。

BNCT中一個關鍵的問題是尋找無毒的硼化合物作為硼載體，將¹⁰B轉運并聚集在腫瘤組織中，并確保較高的選擇性從而獲得高的治療比。這樣的化合物在腫瘤組織中的¹⁰B平均濃度優選為15-30 ug/g (ppm，百萬分之一)，并具有較高的腫瘤/正常組織和腫瘤/血液比（一般為3以上）和低毒性。

近年來，一些研究小組已經開發了多種¹⁰B載體。包括含硼的核苷、核苷酸或寡核苷酸（EP 1113020 A2）、硼化氨基磷酸酯的核苷和寡核苷酸（WO 94/01440 A1）、碳硼烷基卟啉（WO 2008/133664、CN 101605459A）、含葉酸的碳硼烷衍生物（WO2007/ 021234、CN101268085 A）、弱堿性含2-硝基咪唑基的含碳硼烷化合物（WO2008/070336、CN101668547 A）、載有鹽酸阿霉素的天然高分子-聚（3-丙烯酰胺苯硼酸）復合納米微球（CN 101879427 A）等；另外，還有許多含硼的生物分子如氯丙嗪（CPZ）、卟啉（TPPS）、硫脲嘧啶（TU）、氨基酸類、核苷、類固醇等的類似物以及生物大分子單抗的報道（Soloway 等 Chem. Rev. 98:1515-1562,1998）。目前處于I/II期臨床實驗的包括L-4-硼酸苯丙氨酸（L-BPA）和巰基-閉式-十二硼烷二鈉鹽（BSH）。鑒于BNCT的優點以及在¹⁰B載體上已取得的進展，目前全世界范圍內包括美國、日本、意大利、捷克、芬蘭、瑞典、荷蘭、德國、英國等國家都在開展BNCT的臨床研究，涉及的惡性腫瘤已從神經膠質瘤擴展到頭頸癌、肝癌、黑色素瘤等，而且從近體表的腫瘤部位過渡到深部腫瘤的治療，對深層次的認識無論機理或是臨床技術仍都處于不斷探究中。新型¹⁰B載體的研究開發將為BNCT治療癌癥開辟了一條光輝途徑，有望將腦膠質瘤的5年存活率提高到80％左右。