技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，更具體涉及一種用于眼角膜移植的他克莫司眼用前體囊泡劑及其制備方法。

背景技術(shù)

角膜疾病是目前主要的致盲角膜病，角膜移植手術(shù)是治療此類疾病最直接和有效的方法，而角膜移植手術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)是失敗的主要原因。目前臨床采用皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑和環(huán)孢素A等一些藥物來降低免疫排斥反應(yīng)發(fā)生率。糖皮質(zhì)激素是防治術(shù)后移植排斥反應(yīng)的主要手段，但是其長期應(yīng)用不僅可以導(dǎo)致多種并發(fā)癥，而且往往不能有效的抑制高危角膜移植術(shù)后的排斥反應(yīng)。環(huán)孢素A在眼科的應(yīng)用越來越廣泛，但是環(huán)孢素滴眼液為油溶性溶劑，其滴入后患者順應(yīng)性不好，且易發(fā)生過敏。臨床試驗表明，他克莫司在心、肺、腸、骨髓等移植中的應(yīng)用有很好的療效。同時其在治療自身免疫性疾病、眼過敏性疾患，以及角膜移植后的免疫排斥反應(yīng)均有良好的療效。

他克莫司（Tacrolimus，F(xiàn)K506）是一種大環(huán)內(nèi)酯類新型免疫抑制劑，由一個半酮基，α、β雙酮基及23個環(huán)組成，其分子式為C44H69NO12·H2O，分子量為822.5。室溫下呈白色結(jié)晶或晶狀粉末，在固體狀態(tài)下相對穩(wěn)定，不溶于水，溶于甲醇、丙酮、氯仿、乙醇、乙酸乙酯等非極性溶劑。呈親脂疏水性，其熔點為127~129°C。

目前，他克莫司在臨床廣泛上應(yīng)用于器官移植的抗排斥反應(yīng)和治療自身免疫系統(tǒng)疾病，在眼科領(lǐng)域已用于角膜移植術(shù)后與免疫相關(guān)眼病的治療。他克莫司屬鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制劑，其免疫抑制作用機制與環(huán)孢素A相似，但抑制T?細(xì)胞活性的能力比環(huán)孢素?A強100倍。其作用機制是通過抑制相關(guān)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄因子的活性來抑制淋巴細(xì)胞活化。他克莫司通過與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合，形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)磷酸酶構(gòu)成的復(fù)合物，從而抑制鈣調(diào)磷酸酶的激活，阻止活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF-AT)的去磷酸化和易位，NF-AT這種核成分會啟動基因轉(zhuǎn)錄形成淋巴因子。他克莫司還可以抑制編碼IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-α的基因的轉(zhuǎn)錄，所有這些因子都參與早期階段的T細(xì)胞活化，細(xì)胞因而受到抑制，從而發(fā)揮強大的免疫抑制作用。經(jīng)FK506治療的角膜植片，排斥反應(yīng)的相關(guān)因子和細(xì)胞表達(dá)明顯降低。

目前，藤澤藥品工業(yè)公司的他克莫司膠囊、注射液已廣泛用于治療肝、腎和骨髓移植的急性排斥治療，現(xiàn)已經(jīng)作為預(yù)防、治療排斥反應(yīng)以及自身免疫性疾病的一線藥物。他克莫司獲批準(zhǔn)上市的外用制劑為他克莫司軟膏（tacrolimus?ointment，商品名普特彼），其適應(yīng)癥是中至重度特應(yīng)性皮炎患者，作為短期或間歇性長期治療。基于眼部給藥的敏感性和刺激性，未見有他克莫司軟膏直接眼部局部給藥用于治療移植后免疫排斥反應(yīng)的報道。

他克莫司吸收的個體差異較大，廣泛分布于各組織中，入血后大部分通過膽汁排泄，對肝功能不全的患者需調(diào)整劑量。同時，他克莫司與其他免疫抑制劑一樣存在毒副作用：可引起腎功能損傷、高血壓、高血糖、白細(xì)胞增多及高鉀低鎂血癥；腎毒性、神經(jīng)毒性和消化道副作用較明顯。他克莫司的副作用與給藥途徑相關(guān)，靜脈給藥的副作用大于口服，文獻報道中動物實驗結(jié)果表明，眼局部給藥可明顯減少全身用藥時的副作用。目前他克莫司用于角膜移植免疫排斥反應(yīng)的臨床使用方式有兩種：全身用藥和局部用藥。其中，全身用藥包括腹腔內(nèi)注射和肌肉注射。

目前我國尚無上市的他克莫司眼用制劑，據(jù)文獻“中國醫(yī)院藥學(xué)雜志?2005,14（11）：715-716”報道了他克莫司滴眼液的制備及臨床應(yīng)用，其他克莫司滴眼液由他克莫司、羥丙甲纖維素、氯化鈉和硫柳汞等組成，在文獻“中國醫(yī)院藥學(xué)雜志?2009,29（22）1951-1952”?報道了他克莫司滴眼液的質(zhì)量控制及穩(wěn)定性考察，這類滴眼液穩(wěn)定性很差，經(jīng)典恒溫加速試驗預(yù)測儲存有效期結(jié)果表明，他克莫司滴眼液在25°C的有效期僅為46.69天，在4°C貯存的有效期約為2.55年。由文獻報道結(jié)果可知，他克莫司水溶液穩(wěn)定性較差，不利于產(chǎn)品的運輸和貯存。另外，滴眼液用于局部滴眼時，易被快速清除，并且由于他克莫司具有分子量大和不溶于水的理化特點，使其局部應(yīng)用時的眼內(nèi)吸收差，不能產(chǎn)生有效的眼內(nèi)藥物濃度。