技術領域

本發(fā)明涉及氟喹諾酮類抗菌藥的合成領域，具體是涉及一種巴洛沙星二水合物的制備方法。

背景技術

巴洛沙星，化學名稱：1-環(huán)丙基-7-(3-甲氨基-1-哌啶基)-8-甲氧基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，為式4所示的化合物，

是氟喹諾酮類抗菌藥。主要用于治療由葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、摩根菌、大腸桿菌、普羅菲登菌、檸檬菌、肺炎克雷白桿菌、腸桿菌、沙雷氏菌、變形桿菌、假單胞菌、消化鏈球菌等敏感菌引起的非復雜性尿道感染，如膀胱炎、尿道炎等。

傳統(tǒng)的巴洛沙星合成工藝如下：

專利EP0342675中報導的巴洛沙星二水合物的合成方法為：

該方法是用喹諾酮酸直接與側鏈胺反應，但是，該方法主要存在反應條件苛刻、收率低、產(chǎn)物提純困難等問題。

公開號為CN101195614A和CN101627999A的中國發(fā)明專利中的合成方法為：

相比之前喹諾酮酸直接與側鏈胺反應，該路線的反應條件更溫和，更易控制，收率較高(70～78%)且終產(chǎn)物純化更簡便，但式7喹諾酮酸的乙酰基硼酸螯合物在反應過程中穩(wěn)定性較差。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于，提供一種使用廉價的原料，在較溫和的條件下，采用簡單的工藝，能高效地合成巴洛沙星二水合物的方法。

本發(fā)明的目的是通過以下技術方案得以實施的：

一種巴洛沙星二水合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)以式2化合物和3-甲氨基哌啶或3-甲氨基哌啶在藥學上可接受的鹽為原料，堿性條件下在溶劑中進行反應，反應溫度為20～50℃，反應時間為6～18h，得到式3化合物；3-甲氨基哌啶或3-甲氨基哌啶在藥學上可接受的鹽的用量，相對于式2化合物1mol，通常為1～1.5mol，

(2)式3化合物在堿性條件下經(jīng)水解反應得到巴洛沙星粗產(chǎn)物，水解反應的溫度是40～90℃，水解反應的時間是1～5h，巴洛沙星粗產(chǎn)物再經(jīng)中和、過濾、重結晶，得到式1化合物，即巴洛沙星二水合物產(chǎn)品，

，，。

本發(fā)明中，式2化合物的化學名為：1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根-O³,O⁴-二丙酸根合硼；式3化合物的化學名為：1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲胺基哌啶-1-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸根-O³,O⁴-二丙酸根合硼。

為了從式2化合物制備巴洛沙星二水合物，首先應讓式2化合物中7位氟原子，選擇性地被3-甲氨基哌啶提供的哌啶環(huán)上的仲胺取代，然后在堿作用下水解。由于3-甲氨基哌啶的兩個氮親核性不同，故選擇合適的反應條件，可以得到高產(chǎn)率的哌啶環(huán)上仲胺的取代產(chǎn)物。由于喹啉環(huán)上的定位效應，式2化合物7位上的氟原子更容易被親核性的氮原子取代，故在合適的反應條件下，能夠選擇性地得到7位單取代產(chǎn)物。實驗表明，式2化合物采用的丙酰基螯合物與傳統(tǒng)使用的乙酰基螯合物相比，制備方法的收率更高，且式2化合物的穩(wěn)定性更好。

式2化合物→式3化合物的反應，用到的堿首先游離出3-甲氨基哌啶，其次還與反應中產(chǎn)生的HF作用，堿起到的是縛酸劑的作用。

上述制備方法中，步驟(1)反應結束后，回收溶劑后得到的固體即式3化合物粗品，式3化合物粗品不用分離純化，就可直接用于下一步反應，與傳統(tǒng)方法相比，操作更簡便。

作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的一種巴洛沙星二水合物的制備方法，其中，所述的步驟(1)中的溶劑為乙腈、四氫呋喃、4-甲基-2-戊酮、2-丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、丙酮、甲苯或乙醇等。由于該反應是親核取代反應，選用非質子性溶劑的好處是，在非質子性溶劑中，作為親核試劑的游離的3-甲氨基哌啶上哌啶環(huán)上的氮原子的親核性能，比在質子性溶劑中強，有利于反應的進行。溶劑可回收使用。

作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的一種巴洛沙星二水合物的制備方法，其中，所述的步驟(1)中的溶劑的用量，相對于式2化合物1g，通常為3～10?mL。

反應所用溶劑與兩步總收率如下：

表1?在不同溶劑中制備巴洛沙星二水合物