本申請為國際申請PCT/EP2005/004400于2006年10月19日進入中國國家階段、申請號為200580011862.3、發明名稱為“用于糖皮質激素替代療法的藥物組合物”的分案申請。

技術領域

本發明涉及糖皮質激素替代療法和提供設計用于以產生在臨床相關時段內實質上模擬健康主體的糖皮質激素血清水平的方式對有需要的主體遞送一種或多種糖皮質激素的藥物組合物和藥包。該藥物組合物包括一種或多種糖皮質激素，其中一種或多種糖皮質激素的第一部分基本上立即釋放，一種或多種糖皮質激素的第二部分在至少約8小時的延長時段內釋放，并且，第一部分的一種或多種糖皮質激素的量，以氫化可的松當量表示，為總氫化可的松當量的約15%到約50%。本發明還涉及包括第一和第二組成部分的藥包，第一組成部分設計用于基本上立即釋放一種或多種糖皮質激素，而第二組成部分設計用于在至少8小時的延長時段內釋放一種或多種糖皮質激素。本發明還涉及治療需要糖皮質激素治療的疾病的方法，如患有糖皮質激素缺乏癥的主體。在另一個方面，本發明涉及第一量和第二量的一種或多種糖皮質激素在制備用于治療糖皮質激素缺乏癥的藥物組合物或藥包中的應用。

背景技術

糖皮質激素是中間代謝、免疫、肌與骨骼、結締組織和腦功能的重要甾族化合物。它們的重要性在糖皮質激素缺乏患者中是顯而易見的。在有替代療法之前，患者的一年存活率小于20%。最重要的糖皮質激素—氫化可的松—的產生和分泌由復雜的與高效的系統控制，該系統包括下丘腦、垂體和腎上腺，即下丘腦-垂體-腎上腺軸線。氫化可的松分泌由下丘腦的視交叉上核調節為晝夜釋放節律。其定時為與夜-晝轉換的太陽日同步，其通常反映了每日的睡眠-清醒模式。因此，在健康人中，氫化可的松分泌具有24小時的晝夜節律模式，在清晨、睡眠開始后3-6小時達到峰血清水平，約在午夜達到最低水平。物理和心理應激物也刺激氫化可的松分泌。在應激條件如手術、發燒、物理活動或精神緊張條件下，血清氫化可的松濃度通過從下丘腦釋放促皮質釋放激素(CRH)得到增加，促皮質釋放激素激刺激垂體中促腎上腺皮質激素(ACTH)的合成和分泌，其使得腎上腺皮質響應增加的氫化可的松產生和分泌。估計的ACTH的分泌爆發次數為每24小時40次。在每次ACTH爆發之后的大約15分鐘，有氫化可的松釋放進入循環中的涌流。

糖皮質激素缺乏有多種原因。與糖皮質激素缺乏有關的每種個體病癥的發病率低。然而，這些病癥經常在兒童和年輕人中發生，并且患有這些狀況的個體不得不在其余生依賴于替代療法。因此，這些慢性病的流行是顯著的。現在可提供的替代療法可被認為在血漿濃度曲線和糖皮質激素從所用制劑中的釋放曲線是不符合生理規律的。

腎上腺皮質功能不全的發病可從在不知不覺中加劇到具有嚴重的鹽和水分不足的嚴重的危急生命的情況而變化，如果治療不充分，其導致休克和死亡。與更多的在不知不覺中加劇的腎上腺皮質功能不全有關的經常報告的癥狀為衰弱、虛弱、嗜眠、易疲勞、神經過敏、易怒、冷漠、眩暈、頭痛、肌痛、厭食、體重減輕、惡心、嘔吐和腹瀉。特別是Arit等人(Lancet(2003)361，1881-1893)的最近的綜述描述了引起腎上腺功能不全的條件，該綜述因此被并入本文作為參考。已知腎上腺皮質功能不全的三種一般類型。原發性腎上腺皮質功能不全通常稱為阿狄森病。在該病中，腎上腺皮質受到影響，意味著在腎上腺皮質中產生的三個激素系統受損。因此，阿狄森病的后果是氫化可的松、腎上腺雄激素和鹽皮質激素(醛甾酮)的產生和分泌不足。

繼發性的或重要的腎上腺皮質功能不全主要由下丘腦-垂體區域中的腫瘤引起。然而，繼發性糖皮質激素缺乏的問題和治療考慮類似于患有原發性腎衰的患者的那些。

第三級腎上腺機能不全可能是糖皮質激素缺乏的最常見原因。其是將長期的高劑量糖皮質激素治療作為對患有肺病、自身免疫疾病和炎性疾病的患者的治療的一部分的結果，和作為多種惡性腫瘤治療的結果，其引起腎上腺糖皮質激素的內源性分泌受到抑制。第三級腎上腺機能不全可以持續幾周到一年。

在大多數原發性和繼發性腎上腺功能不全的情況中，使用糖皮質激素的替代療法是終生的治療。糖皮質激素替代療法的目標是模擬晝夜節律的血清氫化可的松分布，響應物理和心理刺激期間增加的氫化可的松并獲得正常的健康、代謝和長期的結果。在童年和成年，治療不足可以引起不適、體位性低血壓、對應激的響應差和電解質紊亂，甚至是急性腎上腺危象。在童年，適當的糖皮質激素替代劑量對于避免與糖皮質激素過量有關的生長抑制和最終身高降低的潛力是至關重要的。在成人中，過量的糖皮質激素替代可導致葡萄糖耐受不良、腹部肥胖、高血壓、蛋白質分解代謝和骨質疏松癥。